药物开发总是伴随着出错的高风险。一项普遍引用的统计数据是90%的项目在临床试验阶段失败，主要是因为缺乏临床疗效。
仅在美国每年就有数千项研究注册，因此在我们编制这份清单时，每年都会有大量令人失望的结果可供选择。为了缩小范围，我们筛选了伤亡人员，以确定产生重大影响的故障。
这种影响可能会影响患者，例如，如果没有针对失败药物靶向的疾病的批准疗法。如果药物开发商在项目上投入巨资或过度依赖阳性结果，这也可能取决于药物开发商。这可能是对探索性机制的首次重大解读，也可能是已建立的药物类别向新领域的转变。
年临床试验失败，但与往年的一个明显区别是COVID-19领域的数量非常多——这不足为奇，因为随着大流行的严重性变得明显，该行业的研发引擎在年投入使用.
今年的目录还包括艾滋病毒疫苗和治疗癌症和神经退行性疾病的药物，这些都是众所周知的难以破解的难题，涵盖了从小型生物技术公司到大型制药集团的一系列公司。免疫/炎症性疾病突出，占前10名中的三个，名单涵盖小分子、抗体和其他生物制剂、反义寡核苷酸和疫苗。
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强生的Ad26.Mos4.HIV疫苗
Ad26.Mos4.HIV疫苗适应症：HIV赞助商：强生公司、美国国立卫生研究院、比尔和梅琳达盖茨基金会
就像年一样，去年也出现了另一次失败的HIV疫苗临床试验，这使人们希望通过干预措施保护全球数百万人面临病毒感染风险的希望破灭。
年，轮到强生公司报告其Ad26.Mos4.HIV疫苗令人失望的数据，该疫苗使用与该公司的COVID-19疫苗相同的腺病毒技术，并针对四种HIV抗原。
这项名为Imbokodo的2b期研究在南部非洲招募了2,名艾滋病毒感染风险极高的女性。一年内接种四剂疫苗被证明是安全的，但与安慰剂注射相比，该疫苗无法达到将HIV传播减少50%的主要终点。
疗效远低于该标记，在两年的随访后约为25%，这在统计学上没有显着差异，因此试验终止。分析显示，安慰剂组有63例，疫苗组有51例。
然而，强生在这一领域的希望还没有结束，因为在第三阶段MosaicoHIV研究中仍在测试不同版本的疫苗，该研究正在美洲招募男男性行为者和跨性别者和欧洲。
强生表示，疫苗配方的差异以及在世界不同地区传播的HIV形式的差异导致了继续进行的决定，该公司预计该研究将在年取得结果。
几十年来，研究人员一直在尝试开发一种HIV疫苗，但没有成功。HIV因其多样性和变异倾向而臭名昭著，这已经使治疗该病毒变得困难。疫苗开发也面临同样的挑战。
最新的阴性结果是在年涉及ALVAC-HIV/AIDSVAXB/E的另一个阴性结果，这是一种由葛兰素史克和赛诺菲开发的双组分疫苗。
这项名为HVTN的研究在大约5,名18至35岁的性活跃男性和女性中测试了这种组合，但尽管在泰国早期的较小试验中显示出31%的有效性，但也无法减少传播。
虽然强生针对HIV疫苗的腺病毒方法看起来可能会失败，但辉瑞-BioNTech和Moderna公司针对COVID-19的mRNA疫苗的成功提高了人们对以同样方式应对HIV的机会的期望。
Moderna是这里的先行者，因为它在1月份开始在56名受试者的IAVIG研究中招募第一批健康志愿者，该研究部分由比尔和梅琳达盖茨基金会资助。
该疫苗基于非营利组织IAVI和ScrippsResearch的研究人员发现的HIV特异性抗原，这些抗原已经在概念验证试验中以蛋白质形式进行了测试。
总部位于马萨诸塞州剑桥的Moderna及其合作伙伴表示，使用mRNA可能会将疫苗开发时间缩短“数年”。让我们希望他们是对的。
GSK-MerckKGaA的bintrafuspalfa
Bintrafuspalfa适应症：多发性实体瘤赞助商：MerckKGaA-GSK
年，葛兰素史克与默克公司签署了一项价值42亿美元的bintrafuspalfa协议，该协议是一种结合抗PD-L1和TGFβ抑制的双功能融合蛋白，葛兰素史克公司认为它需要管道提升。该疗法曾被宣传为默克公司亿美元的重磅炸弹Keytruda(pembrolizumab)的未来竞争对手。
两年后，这场赌博被证明是灾难性的。年1月，该药物出现问题的迹象首次出现，当时它在INTR
PIDLung试验中未能超过Keytruda，该试验招募了PD-L1生物标志物高表达的4期非小细胞肺癌患者。几周后出现了第二次挫折，当时bintrafuspalfa在INTR
PIDBTC试验中未能实现目标，将其与Keytruda作为胆道癌(BTC)的二线治疗药物进行了对比，使快速监管途径的希望破灭批准该药物。MerckKGaA和GSK表示，有一些疗效迹象使他们对2/3INTR
PIDBTC研究的积极结果充满希望，该研究正在测试bintrafuspalfa作为BTC化疗的一线选择，但八月熄火，使合伙企业化为灰烬。葛兰素史克（GSK）在下个月交还了该药物的权利，并且不再将其列为默克（Merck）研发管道中的一个活跃项目，默克当时表示，该药物增强了对TGF-β通路在癌症中作用的理解。
事实证明，葛兰素史克仅预付了3亿欧元（约3.4亿美元）以获得bintrafuspalfa的权利，而且该计划的进展还不足以让那些巨额的里程碑付款启动，但对公司的影响超越了财务。
这家总部位于英国的制药商一直在努力建立一条管道，据其承认，该管道落后于一些同行，并且一直面临激进投资者寻求领导层变动的批评。
除此之外，研发负责人HalBarron医学博士是葛兰素史克过去几年管道建设工作的架构师，包括bintrafuspalfa交易以及针对TIGIT、PVRIG和CD96的细胞疗法和药物的摆动，他将在今年晚些时候离开公司一年前，大部分努力将取得成果。
托尼·伍德(TonyWood)将负责完成这项工作，他在辉瑞(Pfizer)工作了25年，然后于年离开加入葛兰素史克(GSK)，并于1月被任命为候任首席科学官。
葛兰素史克（GSK）指出，它乐观地预测，带状疱疹疫苗Shingrix和新的抗癌药物Jemperli（dostarlimab）和Blenrep（belantamabmafodotin）等药物将在未来几年保持增长并实现亿英镑的销售额。.然而，毫无疑问，bintrafuspalfa的损失给公司的计划带来了一个漏洞。
当地时间年2月18日，俄罗斯加里宁格勒
COVID-19疫苗和疗法
COVID-19疫苗和疗法适应症：COVID-19赞助商：多个
COVID-19大流行揭示了生物制药研发在大规模动员时的有效性，但同样暴露了药物开发的高风险性质。
巨大的努力产生了令人印象深刻的COVID-19疫苗清单，涵盖了一系列技术——从传统的减毒活病毒和基于蛋白质的疫苗到尖端的mRNA产品——以及一系列小分子和抗体药物已被证明可以减轻病毒对患者的影响，医院并增加他们的生存几率。
但对于每一次成功，都有多次失败，其中许多项目在年到期。有太多无法深入介绍，但这里有一些去年被搁置并成为头条新闻的主要候选人。
CureVac凭借其基于mRNA的CVnCoV加入COVID-19疫苗公司行列的希望破灭了，因为它在40,名患者的3期试验中提供了相当微薄的48%的保护效率。该公司随后撤回了上市许可申请，搁置了这一计划，并与葛兰素史克联手开发第二代mRNA疫苗。
今年早些时候，业内顶级疫苗公司之一默克公司（MerckCo.）发布了基于复制病毒的V和V候选疫苗的早期临床数据乏善可陈，并决定将注意力转向COVID-19疗法，包括与RidgebackBiotherapeutics合作的抗病毒药物莫努匹韦。
在COVID-19疫苗问世之前，人们寄希望于使用从COVID-19康复患者身上回收的恢复期血浆。早期的试验令人失望，但CSLBehring和武田(Takeda)合作在年启动了一项关于集中水平的恢复期COVID-19抗体的3期研究。去年的结果是一个失误，意味着联盟的终结。
单克隆抗体已成为COVID-19范围内的重要治疗选择，最初用于中度至重度疾病，后来用于较温和的形式。有些进入聚光灯只是为了逐渐消失——比如礼来的bamlanivimab/etesevimab和Regeneron的casirivimab/imdevimab——因为omicron变体剥夺了它们的功效，被更新的候选药物所取代。其中包括GSK-VirBiotechnology的用于轻度疾病的Xevudy（sotrovimab）和阿斯利康（AstraZeneca）的Evusheld（tixagevimab/cilgavimab），这是FDA批准的第一个用于预防SARS-CoV-2感染的药物。
其他抗体试验遇到了麻烦，包括Evusheld在STORMCHASER研究中用于预防最近暴露于SARS-CoV-2的人群中出现症状性COVID-19的研究、CytoDyn的leronlimab在机械通气的危重COVID-19患者中的研究，以及BriiBiosciences的BRII-和BRII-以及GSK-Vir的otilimab用于住院患者。
年COVID-19的另一个成功案例是出现了用于门诊患者的口服抗病毒药物——辉瑞的Paxlovid和默克的Lagevrio（莫努匹拉韦）——但罗氏和AteaPharmaceuticals在其候选AT-的2期研究中取得了令人失望的结果。尽管如此，该药物仍进入了第三阶段，尽管罗氏已退出合作伙伴关系，并已支付3.5亿美元的预付款以在年参与。
其他治疗方法去年遭遇挫折，包括MolecularPartners-Novartis的DARPinensovibep，这是一种旨在与病毒受体结合域的三个部分结合并降低可能限制常规抗体有效性的逃逸突变风险的分子。它在COVID-19住院患者的3期试验中失败，但今年早些时候，当它在2b期研究中显示对非住院患者有效时，对合作伙伴来说有更好的消息。
AngionBiomedica的抗纤维化药物ANG-、LaurentPharma的口服维甲酸LAU-7b、RedhillBiopharma的SK2抑制剂opaganib、Theravance的pan-JAK抑制剂nezulcitinib、罗氏的IL-22靶向融合蛋白efmarodocokinalfa和Apellis的中期试验也失败了聚乙二醇化合成环肽APL-9等。
加拉帕戈斯-吉利德的GLPG
GLPG适应症：类风湿性关节炎/溃疡性结肠炎赞助商：Galapagos-GileadSciences
事实证明，年对于加拉帕戈斯群岛及其战略合作伙伴吉利德科学公司来说又是一个麻烦不断的一年，两项失败的临床试验增加了他们在年大张旗鼓地宣布的规模达51亿美元的研发联盟带来的一连串坏消息。
在SIK2/3抑制剂GLPG在一对2a期类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎试验中未能达标后，我们选择将其列为头条新闻，将该项目送回临床前阶段，但同样可能导致自粘蛋白抑制剂ziritaxestat用于特发性肺纤维化，在第3期破产后被放弃。
GLPG淘汰了ziritaxestat，因为它是加拉帕戈斯备受