新型冠状病毒肺炎大流行以来，虽然各国或地区采取了非药物性干预措施，但是从全球的角度评估，新型冠状病毒肺炎疫情未得到遏制，即使有些疫情已初步控制的国家，也出现了疫情的局部反弹。
人们把控制疫情的希望寄托于新型冠状病毒肺炎疫苗的研发与应用。灭活疫苗、减毒活疫苗、病毒载体疫苗（复制型和非复制型）、病毒样颗粒疫苗、亚单位疫苗、DNA疫苗和RNA疫苗是目前疫苗研究的主要路线。近期，我国的新冠防疫政策出现了边际变化，并且规划再次推广疫苗的大规模接种，这将给行业带来新的增长动力。
1.疫苗的种类和特点
根据世界卫生组织（WHO）统计，目前全球正在从8种不同种类的技术平台开展新冠肺炎疫苗的研发，分别为灭活疫苗、非复制型载体疫苗、复制型载体疫苗、减毒活疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗、蛋白亚单位疫苗和病毒样颗粒（VLP）疫苗。新冠肺炎疫苗研发技术路线几乎涵盖了现有疫苗研发的绝大多数技术类型。
总体可分为三类，第一类是经典的技术路线，包括灭活疫苗和通过不断传代的减毒活疫苗；第二类是基因重组技术体外表达抗原的蛋白亚单位疫苗和VLP疫苗；第三类是基因重组或用遗传物质直接体内表达抗原的病毒载体疫苗（复制型、非复制型）、核酸类DNA和mRNA）疫苗。
1.1灭活疫苗
灭活病毒疫苗的研发工艺主要是通过在细胞基质上对病毒进行培养，然后用物理或化学方法将具有感染性的病毒杀死但同时保持其抗原颗粒的完整性，使其失去致病力而保留抗原性。（抗原性即刺激机体产生免疫反应的特性）。
目前市面上可用的灭活疫苗主要有脊髓灰质炎灭活疫苗、流感灭活疫苗、乙型脑炎灭活疫苗、甲型肝炎灭活疫苗、狂犬病疫苗、EV71型手足口病疫苗、霍乱疫苗、钩端螺旋体疫苗、流行性出血热疫苗、森林脑炎病毒疫苗。
灭活疫苗研发技术是比较传统和成熟的疫苗研发技术。具有生产工艺简单、制备和产业化技术平台成熟、稳定性好、使用安全等优势。
此外，灭活疫苗质控点和评价方法也比较明确，而且通常都有较好的安全性和免疫原性。灭活疫苗有比较成熟的生产工艺，所以研发可以利用预先已有的技术和基础设施，相较于新型疫苗技术，能够更快速地启动研发流程。
尽管灭活疫苗的研发工艺相对比较成熟，但细胞和病毒的培养、毒株和多级种子库的建立限制了该研发技术在生产阶段的产能扩大；另外，由于是灭活疫苗，其免疫原性相对较弱，往往需要多次接种才能产生有足够保护力的抗体，在作为应急疫苗使用时有所不足。
灭活疫苗制作过程中需要保持免疫原性颗粒的完整性以保持疫苗的免疫效果，对灭活的工艺要求较高，且生产过程中要求的生物安全等级较高。
1.2病毒载体疫苗
病毒载体疫苗是指将特定病毒作为遗传信息的载体，用基因工程技术将外源性抗原基因植入到病毒基因组内并转染细胞获得重组病毒，获得的重组病毒能在机体内利用宿主的遗传物质进行表达目的抗原蛋白，并诱导机体产生相应抗体，从而达到免疫接种的目的。
在新冠肺炎疫情出现前，已有多种病毒载体如痘病毒、腺病毒、疱疹病毒、水泡型口炎病毒和黄病毒17D株等被用于非新冠肺炎疫苗的病毒载体的开发研究。其中以腺病毒、痘病毒和水泡型口炎病毒研究最多，本文主要介绍腺病毒作为载体的疫苗研发信息。
腺病毒是一种无包膜的双链DNA病毒，可引起呼吸道、眼部、胃肠道、尿路等感染，在全球许多地区成人中具有较高的腺病毒抗体阳性率水平。腺病毒载体技术研发主要以非复制型腺病毒研究为主。
腺病毒作为基因递送载体而研发的疫苗有其独特的优势，首先腺病毒的宿主范围广，而且多数型别的腺病毒对人致病性低，且不存在整合到宿主体中的风险，无插入致突变的风险。
另外，腺病毒可以同时感染增殖细胞和非增殖细胞，而且腺病毒重组载体的构建技术相对成熟，已经可以实现在悬浮细胞中的大规模培养，生产成本相对低廉，且产能方面相较传统的疫苗研发技术有所提升；腺病毒载体疫苗接种相对简单灵活，可以有多种接种途径，病毒载体疫苗可通过肠道或呼吸道进行黏膜免疫，如口服、鼻腔接种等。
腺病毒疫苗研发过程中有其特有的困难和挑战。其中疫苗构建过程中遇到的最大的问题就是人体本身对腺病毒预存的免疫存在。人体对腺病毒的免疫力，可能会影响到疫苗诱导的免疫反应强度从而影响保护效果。
1.3蛋白亚单位疫苗
蛋白亚单位疫苗的研发过程为：基于已发布的病毒基因序列，将病毒目的抗原基因通过重组的方式构建在表达载体上，再转化到细菌、酵母、哺乳动物或昆虫细胞中，诱导表达出抗原蛋白，最后纯化后制成疫苗。
相比于传统的灭活和减毒路线，蛋白亚单位疫苗技术路线最大的优势主要表现在：
（1）生产工艺的安全性高，疫苗的生产和研发过程中不需要高等级的生物安全实验室。
（2）疫苗产能相较于传统的疫苗研发平台更高，该技术适合于规模化生产。疫苗生产的工艺路线确定后，易于大规模生产。
（3）疫苗安全性好，由于疫苗只有病原体的某种特定的抗原蛋白，不是整个病原体，所以不存在感染风险，而且疫苗的耐受性相对较好。
（4）疫苗稳定性相对较好。
蛋白亚单位疫苗存在的挑战主要有：由于疫苗是利用不同表达系统来表达病原体的部分蛋白作为抗原，最终表达的抗原蛋白可能跟病毒蛋白的天然构象存在差异，这有可能在一定程度上影响疫苗的免疫原性。
此外，由于只是病原体的一部分蛋白作为抗原，免疫原性弱，一般需要佐剂增强，而且产生免疫记忆效应可能较弱。
1.4DNA疫苗
DNA疫苗是在第一代减毒活疫苗、灭活疫苗和第二代亚单位疫苗基础上发展起来的第三代疫苗，属于核酸疫苗的一种。
DNA疫苗发挥作用机制是通过将编码外源性抗原蛋白的基因重组到真核表达元件的质粒中，然后将质粒导入到宿主体内，利用宿主细胞中的遗传物质表达抗原蛋白，通过抗原蛋白诱导机体产生相应的免疫应答，从而达到预防和治疗疾病的目的。
DNA疫苗相较于传统的疫苗研发技术，有非常明显的优势。首先，DNA疫苗无感染风险；此外，DNA疫苗与减毒活疫苗和载体活疫苗一样引起溶细胞性T淋巴细胞应答，但却不存在感染的危险，也不存在散毒、病毒污染及个体传染源的敏感性相关的毒力改变，对于常规疫苗难以培养或危险的致病体，DNA疫苗的构建也相对简单，且可能产生持久的免疫应答。
DNA疫苗能在体内长期存在并持续表达低水平的抗原蛋白，无须后续免疫注射而能够诱导持续的免疫效应，因此很微量的抗原即可刺激机体产生强而持久的免疫应答。
1.5mRNA疫苗
mRNA疫苗是核酸疫苗的一种，它的机制是通过将编码抗原蛋白的mRNA接种到宿主，然后在体内细胞中利用宿主的遗传物质进行表达合成抗原蛋白，通过抗原蛋白诱导和激活机体的免疫系统产生免疫反应，从而达到预防和治疗疾病的目的。
作为第三代疫苗，mRNA相比于传统的疫苗有其独特的优势。首先，mRNA疫苗的获取是通过酶促体外转录的过程进行生产获得，该过程不依赖于细胞的扩增，所以可以轻松实现所有的生产过程的监测和质控，而且该过程节省了细胞培养、抗原提取和纯化等过程，大大缩短了生产时间，能够很容易实现量产，提高了疫苗的产能。
mRNA疫苗研发过程中也存在需要克服的挑战。首先是RNA的稳定性问题，RNA自身的不稳定性会严重影响疫苗的效果。增强RNA的稳定性是一个系统工程，既可以从提高mRNA自身的稳定性如优化合成体系、密码子优化和修饰核苷入手，也可以同时通过提高递送系统的效率来达到目的。
裸露的mRNA直接进入体内会被降解，目前比较常见的是利用载体辅助mRNA的递送，常用载体包括树突细胞、鱼精蛋白、脂质体和高分子载体等。脂质纳米粒载体是目前mRNA疫苗最常用的载体之一。
人工在体外转录生产出的mRNA，常常无法在一级序列和二级结构方面与人体DNA自然转录的mRNA保持一致，从而在翻译蛋白质和激活免疫反应的过程中存在差异。RNA化学合成和大规模生产的难度较大。在质量控制方面，如何检测残留的模板DNA和合成不完全的mRNA，同样是当前研究开发mRNA疫苗所需面临的一大质量控制难题。
1.6VLP疫苗
VLP是由病毒的一种或几种衣壳蛋白在异源系统内自我组装成的与天然病毒粒子结构相同或相似，但不含病毒遗传物质的高度结构化的空心颗粒，直径在约为20~nm。
由于其具有病毒的结构，所以VLP进入机体后，既可以与人体固有免疫应答系统相互作用，也可以有效地引起特异性体液免疫应答和特异性细胞免疫应答。目前已上市或在研的VLP疫苗包括人乳头瘤病毒疫苗、乙型肝炎疫苗、戊型肝炎疫苗、诺如病毒疫苗等。
VLP疫苗由于其结构中不含有病原体的遗传物质，所以其不具有感染和自主复制能力，但由于其具有和天然病毒颗粒类似的空间立体结构，表现出与天然病毒颗粒更相似的构象表位，可通过和病毒感染一样的途径提呈给免疫细胞，有效地诱导免疫系统产生免疫保护应答，是较为安全有效的抗原。
另外其本身还具有佐剂功能。由于该疫苗的生产环节复杂，所以疫苗的生产速度相对较慢。
1.7减毒活疫苗
减毒活疫苗是指病原体经过各种处理后，使其发生变异，通过传代培养的方式获得毒性减弱甚至无毒性作用的病原体变异株，但该变异体仍保留其免疫原性，将活的病毒变异株作为疫苗接种到机体，不会引起疾病的发生，但病原体可以在机体内诱导免疫反应，达到获得免疫保护的作用。
人类的疫苗史就是从减毒活疫苗开始的，英国Jenner医生在年第一次通过接种活的牛痘病毒来预防人类天花，从此揭开了疫苗研发的开端。随后又有法国Pasteur医生在年通过物理和化学方法制成了减毒狂犬疫苗，Calmette和Guerin在年制成了第一个减毒活细菌疫苗——卡介苗，用于预防结核病。
目前已上市的减毒活疫苗包括麻疹、腮腺炎、风疹和水痘的单价减毒活疫苗及其四种联合减毒活疫苗、轮状病毒减毒重配活疫苗、脊髓灰质炎减毒活疫苗、流感减毒活疫苗、乙型脑炎减毒活疫苗、甲型肝炎减毒活疫苗、登革热减毒活疫苗、黄热病减毒活疫苗。
人类减毒活疫苗的研发历史较长，技术相对成熟。减毒活疫苗的优势主要表现在：
（1）由于是活的病原体，所以减毒活疫苗有非常强的免疫原性，可以刺激机体产生特异性记忆B细胞和T细胞，同时激活体液免疫和细胞免疫，获得长期甚至终身的保护作用，具有免疫力强、作用时间长的优点，通过自然感染途径接种，还可以诱导出黏膜免疫，使机体获得较广泛的免疫保护；
（2）由于诱导较强的免疫反应，减毒活疫苗一般不需要添加佐剂，其疫苗免疫剂次一般较少；
（3）由于活的病原体有再增殖的特性，所以存在水平传播的可能性，能够扩大免疫效果，增强群体免疫屏障；
（4）减毒活疫苗生产工艺一般不需要浓缩纯化，疫苗生产价格一般比较低廉。
减毒活疫苗也存在一定的挑战。首先是安全性的问题，由于是活的病原体被接种到人体，一般减毒活疫苗均保留一定残余毒力，对一些个体（如免疫缺陷者）可能诱发严重疾病，而且疫苗被接种到人体后，由于各种原因（如基因修饰等），减毒活疫苗有可能出现“毒力返祖”现象。
2.疫情防控边际放松，疫苗产业迎来边际利好
我们认为当前在医药子版块中，疫苗细分板块还处于底部区间，看好理由：
1）疫苗兼具科技和消费属性，由于新冠扰动业绩或估值，经过一年半的调整，疫苗板块当前估值极具性价比。
2）医药行情正陆续展开，有业绩，有估值的大市值板块中，疫苗行业目前机构配置极低，可容纳大资金；
3）很多疫苗公司在-23年将有大品种陆续兑现，我们判断年疫苗板块业绩或将明确提速，行业基本面有强力的业绩支持。
从业绩上来看，智飞生物、康希诺和康泰生物表观业绩主要受新冠疫苗干扰，考虑到年新冠疫苗的贡献主要集中在Q2和Q3季度，Q4季度贡献相对较小，我们预计从Q4开始，相关公司表观业绩有望好转。
此外，考虑到多家疫苗公司年将有多个品种有望放量，如智飞生物的HPV疫苗、微卡疫苗，康泰生物的13价肺炎疫苗、人二倍体狂犬疫苗，万泰生物的2价HPV疫苗，百克生物的带状疱疹疫苗，康华生物的人二倍体狂犬病疫苗等，我们判断年疫苗板块业绩表现将会十分亮眼。
除了带来增量的HPV疫苗之外，在新冠防控政策出现边际变化之际，国家卫健委表示，从三个方面来加强能力建设和对患者的分级分类救治。综合来看，广泛推广口服药以及利用里面构筑免疫防线是目前应对疫情冲击的重要措施。疫苗行业的短期收益将是明显的。
3.重点公司
万泰生物：2价HPV疫苗目前处于快速放量期，带动业绩快速增长；海外市场方面，2价HPV疫苗已在摩洛哥获批上市，此外还有多个国家启动注册程序，未来有望打开长期成长空间；
9价HPV与原研9价HPV的头对头临床试验已完成临床试验现场及标本检测工作，正在进行数据统计分析，考虑到目前国内HPV疫苗渗透率依旧较低，看好公司长期成长空间。
康泰生物：年，新冠疫苗资产减值和研发费用不再影响公司表观业绩，13价肺炎疫苗方面，22年疾控准入和市场推广受疫情影响，我们判断年13价肺炎疫苗将得到显著增长，同时四联苗有望实现稳健增长，叠加人二倍体狂犬疫苗在年将开始贡献利润，我们判断年公司业绩将得到显著增长，当前估值处于底部。
沃森生物：自产2价HPV正在放量，mRNA新冠疫苗或有突破。mRNA新冠疫苗已获得印度尼西亚紧急使用授权（EUA），未来有望贡献利润。
4.风险提示
市场竞争加剧的风险；研发不及预期的风险；产品销售不及预期的风险。
参考资料：
宋全伟,王华庆.不同技术路线研发新型冠状病毒疫苗的特性和研究进展[J].中华医学杂志,:-.
1031-德邦证券-疫苗行业专题：大品种陆续兑现催化下，看好23年疫苗机会
本报告由研究助理协助资料整理，由投资顾问撰写。九方智投-投顾-陈群-登记编号A5；