6月14日，肿瘤免疫疗法先驱、耶鲁大学医学院陈列平教授与TaeKonKim、EstenN.Vandsemb及RoyS.Herbst三位科学家在NatureReviewsDrugDiscovery杂志上发表了题为“Adaptiveimmuneresistanceatthetumoursite:mechanismsandtherapeuticopportunities”的Perspective文章，讨论了为什么定义肿瘤部位的适应性免疫抵抗（AIR）机制应该是指导未来药物开发的关键焦点，以及改善当前癌症治疗的实用方法有哪些。
来源：NatureReviewsDrugDiscovery
免疫反应可以识别、响应并消灭癌细胞。然而，在癌症发展过程中，各种细胞和分子机制发展（尤其是在肿瘤部位），以适应免疫环境的变化，并最终克服免疫攻击，使癌细胞持续生长。这些机制统称为适应性免疫抵抗(adaptiveimmuneresistance，AIR)，是癌细胞经过长期适应的结果。
目前的肿瘤免疫治疗主要是基于抗PD-1/PD-L1疗法（阻断PD-L1与PD-1结合的疗法），这类疗法已经在晚期人类癌症（尤其是难治性实体瘤）的治疗中处于中心地位，已有明确的临床证明表明，抗PD-1/PD-L1疗法是有效的，甚至可以治愈一部分患者。不过，总体来看，能够获益于这类疗法的患者比例依然有限，据估计，平均25%的实体瘤患者对当前的抗PD-1/PD-L1疗法有响应，因此制药行业、临床医生和学术研究人员也一直致力于改善这种疗法的疗效，最主要的策略是“联合治疗”，然而，到目前为止，这些努力只换来了微小的进展。
在这篇Perspective中，作者们希望传达这样一个观点：在癌症患者亚群中发现基础的适应性免疫抵抗(AIR)机制将指导未来更有效的癌症免疫治疗，而不是像现在这样把精力投入到无穷无尽的联合临床试验中。
AIR的分类
这篇文章基于肿瘤免疫微环境(tumourimmunemicroenvironment，TIME)提出了4种不同的人类癌症类型，具体基于PD-L1的表达和TILs(肿瘤浸润淋巴细胞,主要基于CD8+T细胞)的存在分为：
图1四种不同的肿瘤免疫微环境（TIME），理论上，I型、III型和IV型肿瘤可以通过不同的策略转化为II型肿瘤，与抗PD-1/PD-L1疗法协同作用（来源：NatureReviewsDrugDiscovery）
I型：PDL1/TIL，即PD-L1阴性，无TILs的肿瘤；
I型：PDL1+/TIL+，即PD-L1阳性，有TILs存在的肿瘤；
III型：PDL1/TIL+，即PD-L1阴性，有TILs存在的肿瘤；
IV型：PDL1+/TIL，即PD-L1阳性，无TILs的肿瘤。
这4种不同的肿瘤免疫微环境(TIME)类型可能与潜在的适应性免疫抵抗(AIR)机制有关。
——原发性耐药
II型肿瘤（PDL1+/TIL+）被寄予响应抗PD-1/PD-L1疗法的厚望，在黑色素瘤、肺癌和膀胱癌中，与PD-L1肿瘤相比，PD-L1+肿瘤与抗PD-1/PD-L1疗法的更高应答率相关。不幸的是，TILs的存在，尤其是CD8+T细胞的存在，还没有被用作预测生物标志物来选择患者。因此，PD-L1+肿瘤包括在TIMEII型和IV型中，由于IV型肿瘤不存在T细胞浸润，预期不会对抗PD-1/PD-L1疗法有响应，因此，抗PD-1/PD-L1疗法的原发性耐药不能仅根据PD-L1阳性来确定，如果是这样，那将是不准确的。
虽然TILs的存在似乎是必要的，但目前仍不清楚是哪些关键的细胞成分（以及TILs上分子组成）决定了原发性耐药。肿瘤微环境（TME）中CD8+和TH1细胞的存在始终与更好的预后相关，这些细胞可能是预防原发性耐药的必要细胞成分。然而，其他TILs成分包括CD4+T细胞、自然杀伤(NK)细胞、NKT细胞、B细胞、Treg细胞、γδT细胞以及先天淋巴细胞亚群在TME中的作用尚不清楚。对II型TIME的细胞和分子的综合分析将有助于我们鉴定对抗PD-1/PD-L1疗法原发性耐药的高风险患者。
——获得性耐药
四分之一到三分之一的转移性黑色素瘤患者最初对抗PD-1/PD-L1疗法有反应，随着时间的推移复发。在肺癌中也观察到类似的复发。因此，这些患者表现出对抗PD-1/PD-L1疗法的获得性耐药。目前还没有明确的生物标志物或临床标准来预测复发，也没有报道收集大量病例来论证抗PD-1/PD-L1疗法获得性耐药的共同机制。这在临床实践中是一个紧迫的挑战。
临床观察为获得性耐药可能的潜在机制提供了一些线索，获得性耐药的患者仍然可能是PD-L1和PD-1表达阳性(这是浸润T细胞激活表型的标志)。有趣的是，在某些情况下，复发患者在停止治疗一段时间或化疗后，可以重新获得对抗PD-1/PD-L1疗法的反应。在这些病例中，获得性耐药不能用归因于肿瘤抗原突变或丢失引起的变异来解释。然而，肿瘤细胞可能会发生内在变化，从而降低对免疫攻击的敏感性。
在一小部分复发患者中，功能丧失突变与获得性耐药相关，如JAK1和JAK2的功能丧失突变和β2-微球蛋白(β2m)基因B2M的截断突变。这些突变与抗PD-1/PD-L1疗法的不良响应有关，因为干扰素信号介导的癌细胞死亡需要JAK通路的激活，而B2M的突变会降低主要组织相容性复合体(MHC)I类的表达。这些突变与抗PD-1/PD-L1疗法的响应不良有关，因为干扰素信号介导的癌细胞死亡需要JAK通路的激活，而B2M的突变会降低主要组织相容性复合体(MHC)I类的表达。然而，尽管这些关于免疫相关分子功能丧失的报告提供了获得性耐药甚至原发性耐药的可信例子，但这些事件的发生频率很低，其因果关系仍有待确定。其他抑制分子的上调也已被报道为获得性耐药的潜在机制，如T细胞抑制性受体HAVCR2（也被称为TIM3）的表达增加。
——靶点缺失耐药
由于抗PD-1/PD-L1疗法是通过阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用来起作用的，所以在理论上，TME中缺乏其中一种或两种蛋白的表达将不允许这种疗法发挥作用。缺乏PD-1或PD-L1表达的肿瘤都被归类为“靶点缺失”，因此，观察到I、III和IV型TIME患者对抗PD-1/PD-L1疗法响应较差并不奇怪。而靶点缺失耐药发生在60%–85%的实体瘤中（表1）。这就是为什么只有一小部分患者对抗PD-1/PD-L1疗法有响应的主要原因。
表1不同类型癌症中肿瘤免疫微环境（TIME）类型总结
来源：NatureReviewsDrugDiscovery
值得一提的是，这篇文章强调，目前这样的TIME分类仅仅只是个开始，随着导致AIR的新分子途径的发现以及对肿瘤微环境中免疫应答状态的了解不断增加，预计将建立上述四种主要类型的进一步亚型，以准确预测患者对免疫治疗的应答。
当前的联合疗法
目前，在探索免疫疗法与其他药物联合治疗的临床试验中，抗PD-1/PD-L1疗法是最常见的支柱，成千上万的临床试验正在进行中，以研究与抗PD-1/PD-L1疗法可能的联合效果。年9月，共有项临床试验评估抗PD-1/PD-L1疗法联合治疗，4年后，调查抗PD-1/PD-L1疗法的活跃临床试验多达4,项，其中，超80%涉及联合治疗。
图2年及年PD-1/PD-L1单抗临床试验概览（来源：NatureReviewsDrugDiscovery）
在研的各种组合中，化疗、抗CTLA-4疗法以及靶向治疗是最常见的三个合作伙伴。随着临床试验激增，许多临床试验在联合用药和患者人群方面存在大量重叠，跟踪所有试验组合、中期分析结果和最终公布的数据是一项挑战。这篇文章在表2中列出了一些已发表的研究联合免疫疗法的III期临床试验，主要集中在联合抗PD-1/PD-L1疗法与抗CTLA-4疗法、化疗或靶向治疗的临床试验。
表2抗PD-1/PD-L1疗法的代表性联合试验
来源：NatureReviewsDrugDiscovery
——与抗CTLA-4疗法联合
在小鼠模型中观察到的CTLA-4单抗与抗PD-1/PD-L1疗法联合的协同效应被解释为非重叠机制的结果：CTLA-4抑制剂抑制Treg细胞，启动denovoT细胞应答，而抗PD-1/PD-L1疗法主要通过改善TME中的效应T细胞功能发挥作用。然而，临床结果与在小鼠肿瘤模型中观察到的结果有很大不同。在一些试验中，这一组合似乎最多在临床反应中具有附加效应，而各种副作用，包括自身免疫相关不良事件的严重程度显著增加。
——与化疗联合
众所周知，标准化疗对高度增殖细胞有广泛的细胞毒性作用，特别是对造血和免疫系统。因此，系统性化疗被认为是免疫疗法的天敌。然而，一些研究表明，某些化疗药物，如果使用得当，可以通过消除Treg细胞来促进T细胞免疫，以及增加肿瘤细胞死亡时抗原释放，从而能够刺激T细胞介导的免疫。最近的结果支持通过在抗PD-1/PD-L1疗法的基础上增加化疗来实现额外的抗肿瘤反应的可能性。举例来说，一项针对转移性NSCLC患者的III期试验将K药联合化疗，与仅化疗治疗进行了比较，结果显示，联合组12个月的OS(69.2%)较单独化疗组(49.4%)有所改善。无论PD-L1肿瘤表达如何，在所有组中都观察到OS增加。在小细胞肺癌(SCLC)和三阴性乳腺癌的几项III期临床试验中也观察到了类似的结果。
尽管这些组合显示出一定的生存优势，一个关键的问题仍然没有解决：化疗是否会损害抗PD-1/PD-L1疗法，比如对免疫细胞产生细胞毒性。为了解决这一问题，需要将抗PD-1/PD-L1疗法联合化疗与抗PD-1/PD-L1疗法单药治疗进行比较。另一个值得