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汇总10项研究结果
临床恶性肿瘤的治疗方案，日渐倚重PD-1/PD-L1抗体和CTLA-4抗体为代表的免疫检查点抑制剂，肿瘤科医生日常也要面对各种免疫检查点抑制剂治疗副作用--免疫相关不良性事件（irAEs）。
irAEs是免疫检查点抑制剂对于免疫系统非特异性激活所引起的过度免疫反应。irAEs可以影响全身脏器，根据临床表现和实验室检查通常分为4级。最常见受影响的部位是皮肤、消化道、肺和内分泌系统。某些严重的irAEs，比如免疫性肺炎、心肌炎、结肠炎以及神经系统损害，会危及患者生命。
根据MD安德森癌症中心-年急诊的统计数据，位急诊患者中有位接受过免疫治疗,其中位（25.0%）为irAEs就诊,位irAEs患者中有位（81.7%）需要住院治疗，提示我们因为irAEs医院就诊的患者往往症状较重，需要临床的准确诊断，及时处理[1]。
目前对于实体瘤irAEs的药物治疗主要依靠免疫抑制剂，如一线治疗药物糖皮质激素类，还有细胞毒类环磷酰胺、吗替麦考酚酯、环孢素等非选择性免疫抑制剂，静脉用免疫球蛋白和血浆置换。
临床上诊断为1级irAEs，可以在密切监测的基础上继续免疫检查点抑制剂的治疗，大多数2级irAEs，除停用免疫检查点抑制剂和对症治疗以外，应考虑给予糖皮质激素。
对于3级irAEs，现有的经验是先停用免疫检查点抑制剂，对症处理和一线使用糖皮质激素治疗。通过治疗达到irAEs好转，激素再逐渐减量，在4到6周内停激素观察。如果使用糖皮质激素后48到72小时后症状无好转，要考虑联合使用其他药物控制irAEs进展。
当患者的irAEs经治疗恢复到1级或1级以下，可以根据临床情况，继续使用免疫检查点抑制剂进行癌症治疗，推荐先使用PD-1／PD-L1抗体单药治疗，以避免联合用药造成免疫系统反应过激，再度诱发irAEs。
对于诊断为4级irAEs的患者，部分内分泌irAEs经治疗好转者，可以继续使用免疫检查点抑制剂进行癌症治疗。其余患者需要权衡临床利弊，考虑停用免疫检查点抑制剂。
irAEs的治疗目标，在于尽快有效地控制免疫过激产生的炎性反应，将irAEs复发可能性降低到最小，把治疗用的免疫抑制剂如糖皮质激素的副作用控制到最小，继续对患者进行免疫检查点抑制剂治疗，谋求抗癌治疗的利益最大化。
统计数据显示，在使用PD-1/PD-L1抗体的患者中，irAEs发生率为8%-27%，使用CTLA-4抗体的患者中，irAEs发生率为54%。患者通常先发生皮肤损害，随后出现结肠炎，然后是肝炎和内分泌系统损伤，大多数3到4级的irAEs会发生在治疗后的12到14周内。
随着对irAEs认知的深入，临床借鉴与irAEs发病机理类似的自身免疫性疾病治疗经验，单独或者联合使用生物类制剂来应对糖皮质激素抵抗或高分级irAEs，取得不俗效果。本文结合ASCO专家组年irAEs的临床指南更新，对部分应用于实体瘤irAEs治疗的生物类制剂进行简介[2]。
度普利尤单抗（dupilumab）
71.5%使用免疫检查点抑制剂治疗的患者会有皮肤irAEs，免疫检查点抑制剂和T细胞的异常活性，导致了皮肤产生炎症微环境，形成皮肤损害。皮肤副作用多发生在黑色素瘤、非小细胞肺癌患者、单独使用CTLA-4（通常3周内出现皮肤irAEs）或者是联合使用PD-1抗体（通常6周内出现皮肤irAEs）的情况下，免疫检查点抑制剂单药治疗有约3%左右的患者出现3级以上皮肤irAEs。
皮肤irAEs主要表现为局部的炎症，瘙痒和丘疹多见。伴有肉芽肿样、银屑病样、狼疮样，苔藓样、脂膜炎样改变。3-4级皮肤irAEs以及某些严重irAEs如大疱性皮肤病，史蒂文斯-约翰逊综合征等需要立刻停药并住院处理。
度普利尤单抗是白细胞介素-4（IL-4）人源化单克隆抗体，可以抑制IL-4/IL-13信号传导。白细胞介素-4和13是皮肤炎症的驱动因素。临床上用于治疗特应性皮炎，3-4级皮肤irAEs如果出现持续的重度瘙痒性皮炎，会给患者生活带来极大的烦恼和精神压力，可以使用度普利尤单抗进行治疗[2]。
英夫利西单抗（Infliximab）和维得利珠单抗（vedolizumab）
英夫利西单抗是TNF-α嵌合型单克隆抗体。它通过抑制TNF-α，阻止TNF-α与细胞上的受体相互作用产生炎症反应，临床用于治疗多种自身免疫性疾病如克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、白塞氏病。ASCO推荐英夫利西单抗用于治疗多系统的激素抵抗型和中重度irAEs，如结肠炎、肺炎、心肌炎、关节炎、神经炎、眼色素层炎[2]。Geisler等综述也推荐英夫利西单抗用于治疗3级皮肤irAEs如黄斑皮疹、苔藓样药疹[3]。
维得利珠单抗是人源化α4β7整合素单克隆抗体，可以和肠道辅助T淋巴细胞上的α4β7整合素结合，减轻胃肠道炎症症状，临床用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病。
胃肠道irAEs出现的中位时间为治疗后6周，范围在1-.5周，irAEs结肠炎的发生率在8%-27%之间，症状包括腹泻、恶心、腹痛、发烧，以腹泻最为常见。单独使用CTLA-4腹泻发生率为54%，单独使用PD-1／PD-L1抗体治疗下有约19%左右的患者腹泻，联合用药的情况下，1%左右的患者出现肠穿孔。
英夫利西单抗常用于胃肠道irAEs，控制结肠炎的腹泻等症状。对于糖皮质激素耐药的中度或重度结肠炎患者，可以先使用英夫利西单抗，对于英夫利西单抗耐药或者副作用过强、有使用禁忌症的结肠炎，可以换用维得利珠单抗。
乌司奴单抗（Ustekinumab）和托法替尼（tofacitinib）
乌司奴单抗是选择性IL-12和IL-23抑制剂。IL-12和IL-23是前炎性细胞因子，在免疫介导的炎症性疾病起致炎作用。乌司奴单抗抑制IL-12和IL-23介导的炎症反应，临床用于治疗中重度银屑病、克罗恩病和溃疡性结肠炎。
托法替尼是JAK抑制剂，可以通过抑制JAK信号通路减轻体内炎症。托法替尼目前被用于治疗自身免疫性疾病，如类风湿关节炎和溃疡性结肠炎。
乌司奴单抗和托法替尼都用于难治性irAEs结肠炎，当irAEs结肠炎对其它的治疗方法都耐药，可以换用乌司奴单抗和托法替尼。
托珠单抗（tocilizumab）
托珠单抗是白介素-6(IL-6)受体抑制剂，临床上用于治疗对多种TNF抗体耐药的中重度活动性类风湿性关节炎。irAEs的治疗应用方面和类风湿性关节炎类似，所有对TNF-α抑制剂耐药的irAEs，都可以换用托珠单抗治疗。Campochiaro等对5位使用托珠单抗治疗irAEs后的患者中位随访8个月，未观察到托珠单抗干扰免疫检查点抑制剂的癌症治疗效果，提示托珠单抗不影响患者的后续抗癌治疗[4]。
阿巴西普（Abatacept）和阿仑单抗（Alemtuzumab）
免疫检查点抑制剂导致的irAEs心肌炎发生率小于1%，但通常并发肌炎和重症肌无力，超过一半的irAEs相关心肌炎不及时处理，会致患者心力衰竭和心律失常死亡。
阿巴西普是CTLA-4激动剂，临床上用于风湿病疾病患者和血液肿瘤移植后的糖皮质激素抵抗型慢性GVHD。
阿巴西普通过与抗原递呈细胞上的CD80和CD86结合．抑制T细胞的激活，抑制免疫检查点抑制剂激活的途径，对于irAEs相关性糖皮质激素抵抗的难治性心肌炎起到治疗作用。
阿巴西普治疗难治性心肌炎有两例个案报道，Salem等在年在新英格兰医学杂志中报道了一例使用阿巴西普治疗免疫检查点抑制剂诱导的严重糖皮质激素难治性心肌炎取得成功的案例[5]。
患者是66岁的转移性肺癌女性，在接受3次纳武单抗治疗后出现心肌炎。使用高剂量甲基强的松龙毫克持续3天和血浆置换术后，第七天发展为每天-次室性早搏，肌钙蛋白水平持续增高，静脉给予毫克阿巴西普后（两周一次，共给药五次），3周后心肌炎和肌炎的症状逐渐减轻，7.5周后出院，治疗一个月后扫描复查，无肿瘤进展。
Liu等在年也有一例阿巴西普治疗irAEs相关心肌炎的个案报道，患者经阿巴西普治疗也得到好转[6]。
阿仑单抗是CD52抑制剂，临床上治疗复发性多发性硬化症。阿仑单抗有引起补体介导的外周免疫细胞破坏，快速耗竭循环中的T细胞，减轻自身免疫性导致的心肌损伤的作用，可以用于irAEs相关性难治性心肌炎。
Esfahani等在年新格兰医学杂志报道一例使用阿仑单抗治疗irAEs相关难治性心肌炎[7]。患者是使用帕博利珠单抗治疗的4期黑色素瘤患者，在治疗第二个疗程后出现了irAEs相关心肌炎，使用了每天1克共3天的甲基强的松龙，每天2次1克吗替麦考酚酯，每周一次毫克／平米的利妥昔单抗美罗华，加上血浆置换5天，第18天后病情仍有进展。
给予一次30毫克的阿仑单抗治疗后，流式细胞术显示患者外周血的T细胞迅速耗竭，病情得到了缓解。接下来的4周内停用了利妥昔单抗、糖皮质激素和吗替麦考酚酯，患者没有再发生心脏损伤。
阿巴西普和阿仑单抗都可以直接作用于T细胞，可以快速的起到保护心脏作用，根据现有的病例报道来看，与其他的免疫抑制剂如高剂量糖皮质激素相比较，这两种药物不会干扰免疫检查点抑制剂的癌症治疗效果，可以考虑作为irAEs心肌炎的二线用药。
利妥昔单抗（Rituximab）
利妥昔单抗是抗CD20单抗，作用于B细胞，以美罗华之名广为血液科医生所知。利妥昔单抗主要用于治疗irAEs相关的皮肤病变、肌炎、脑炎、重症肌无力、特别是对静脉注射免疫球蛋白和血浆置换耐药的重症肌无力。
Sowerby等在年报道了首例使用利妥昔单抗治疗纳武单抗40疗程后诱发的irAEs大疱性类天疱疮[8]。Geisler等综述利妥昔单抗治疗3-4级irAEs大疱性类天疱疮，效果明显。有些需要避免使用长期使用激素的患者，可以用利妥昔单抗作为糖皮质激素替代疗法。
irAEs相关的肌肉骨骼损伤，包括炎症性关节炎、肌炎等，发病中位时间在38周，有数据可查的是1到周，肌炎患者可能出现重症肌无力样综合征和／或心肌炎。肌炎是irAEs的的少见副作用。但通常都较重，甚至危及生命，肌炎发病率在使用PD1抗体治疗的患者中高于使用CTLA4抗体治疗的患者，伴有重症肌无力综合症及心肌炎的患者，通常预后不良，死亡率高，需要进行积极的治疗干预。
利妥昔单抗可以治疗3-4级irAEs肌炎，3-4级irAEs重症肌无力。Deftereos等综述利妥昔单抗对于重症肌无力患者有效率为67%（6/9位患者），并且不影响患者后续的免疫检查点抑制剂治疗[9]。
依库珠单抗（eculizumab）
依库珠单抗是人源型抗C5单克隆抗体，临床上治疗某些患有重症肌无力和阵发性夜间血红蛋白尿（PNH），非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）的成年人。急性肾功能损伤是免疫检查点抑制剂治疗的一种罕见并发症，在免疫单药治疗中发生率为1%至2%，在联合治疗中发生率为4.5%。当发生irAEs溶血性尿毒综合征(HUS)时使用依库珠单抗治疗。
结语
irAEs在临床上需要和癌症本身引起的症状、联合使用药物中靶向药和化疗药的副作用、感染、患者其它的免疫反应相区别。许多患者的症状如炎症、感染、心脏功能损伤等等交织在一起，对于肿瘤科医生的诊断和鉴别诊断形成了挑战。
对于每位接受免疫检查点抑制剂治疗的患者，都需要规范监测可能会出现的副作用，进行详细的病史询问和体格检查，注意干咳、气短等临床症状，定期进行肝肾功能和甲状腺功能等实验室检测，对于严重的免疫相关性不良事件，做到及时发现，及时处理。
对于患者而言，会因为担心治疗副作用导致终止治疗，从而出现瞒报症状，人为减轻症状的描述，让irAEs得不到及时的评估、治疗和控制。需要医生、护士、患者、患者家属4位一体，更好的管理患者的症状。
临床每个月对进行免疫治疗的患者进行面诊随访，通过智能手机的即时通信软件进行医患沟通，评估潜在的irAEs和提供指导，出现症状积极进行多学科会诊干预。
免疫检查点抑制剂的生物半衰期比较长，常在两至3周，治疗中过早停止使用糖皮质激素会导致irAEs反复发作。中重度irAEs和糖皮质激素耐药，临床都需要考虑联合使用生物类制剂。比如对于中重度腹泻的病人，可以联合使用糖皮质激素加TNF抑制剂。
在使用生物类制剂治疗irAEs的同时，积极进行风险和收益平衡评估，是非常有必要的。有发现英夫利西单抗治疗irAEs相关性心肌炎，会导致心脏心血管疾病死亡率升高，Matzen等报道在总数8位患者中，3／8位（37.5%）使用英夫利西单抗治疗中因心血管疾病死亡[10]。另外对于肝功能异常的患者，也要考虑英夫利西单抗的肝脏毒性，治疗上慎用。
目前生物类制剂在irAEs的病例报道都是小样本，年开始的纳武单抗、伊匹单抗联合TNF抑制剂英夫利西单抗和赛妥珠单抗的小样本TICIMEL1B临床试验，提示TNF抑制剂联合免疫检查点抑制剂，可能对治疗癌症增效作用[11]。现有的证据也表明托珠单抗、利妥昔单抗、阿巴西普和阿仑单抗不会影响免疫检查点抑制剂的癌症治疗效果。
虽然生物类制剂的免疫抑制作用在控制irAEs方面具有正面影响，但生物类制剂对于免疫系统是否有“抑制-促进”的双刃剑作用，影响免疫检查点抑制剂的治疗疗效，干扰后续的癌症治疗，导致癌细胞重新生长？我国传统中药中具有免疫抑制作用的大黄，雷公藤等药物，是否可以规避这种负面的双刃剑作用？以上种种，仍亟待临床研究和病例积累给出答案。
参考资料：
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本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：张翔
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