大肠内分泌细胞癌的
临床病理学探讨
摘要：本文研究了-医院所诊治的18例大肠内分泌细胞癌的临床病理学表现。作者经历的病例是肿瘤有一定的厚度的2型或3型病例，内分泌细胞癌成分位于肿瘤的深部或溃疡的基底部。活检多检出未分化成分，也有合并腺癌的病例用活检标本很难在术前做出诊断。肿瘤内的内分泌细胞癌细胞含量的不同不能反映临床病理学的特征，也无法反映预后，即使内分泌细胞癌的成分较少也同样预后不良。近年来，通过综合治疗试图改善预后，决定治疗方针之前重要的是术前诊断。遇到明显的深部浸润病例、活检提示有未分化成分的病例应有诊断本病的意识，有必要进行进一步的检查。
前言：大肠内分泌细胞癌约占原发性大肠癌的0.2%，是极为罕见的疾病叫，是具有生长迅速早期就发生静脉·淋巴管侵犯或转移特征的预后不良的恶性程度高的疾病。内分泌细胞癌的诊断，首先利用免疫组化确认向内分泌细胞的分化，进一步通过与类癌瘤的鉴别确定诊断。因肿瘤内多并存腺癌成分，故依靠内镜检查及活检标本很难得到术前诊断在此背景下，我们研医院诊治的大肠内分泌细胞癌的临床病理学表现
探讨肿瘤的特征及术前诊断的可能性。
对象与方法
医院年1月1日-年12月31日诊治的例大肠癌中组织学表现为包含充实性未分化(组织型为por1)成分的例病例行突触素及嗜铬粒蛋白A的免疫组化染色。这些病例中尽管量少但呈区域性阳性表达的有18例诊断为内分泌细胞癌，对这些病例进行临床病理学研究。对每一个病例依据肿瘤内部内分泌细胞癌与腺癌成分比例的不同按照WHO的分类标准将其分为NEC(neuroendocrinecarcinoma，神经内分泌癌，内分泌细胞癌成分占70%以上)，MANEC(mixedadenoneuroendocrinecarcinoma，混合腺神经内分泌细胞癌，内分泌细胞癌成分大于30%，小于70%)，腺癌(adenocarcinoma，内分泌细胞癌成分小于30%)。
结果
1.临床病理学表现
诊断为内分泌细胞癌的18例病例平均年龄67.2岁(48~87岁)，男性6例，女性12例，女性居多。病变部位盲肠5例，升结肠4例，横结肠2例，乙状结肠2例，直肠3例，倾向于右半结肠多发。大体分型2型17例，3型1例，所有病例均呈伴有溃疡形成的隆起型病变，平均直径54.3mm(19~mm)。病变深度T2(MP)2例，T3(SS浆膜下)6例，T4a(SE)10例，所有病例均为进展期癌。诊断时17例(94%)已发生淋巴结转移，6例(33%)已发生远隔转移。
2.内镜下表现及大体分型
医院所诊治的病例全部为伴有溃疡形成的2型或3型肿瘤，内镜下多可见肿瘤形成深大溃疡并覆有白苔。既有与普通的分化型大肠癌相似环堤明显的2型病变，也有与之相反的无明显环堤形成且病变边界不清、隆起平缓的肿瘤形态。呈黏膜下肿瘤样(submucosaltumor,SMT)隆起有一定厚度的肿瘤较多见，特别是内分泌细胞癌成分较多的病变更为明显。
3.术前诊断
术前活检标本病理诊断的14例有13例诊断为癌，11例诊断伴有充实性未分化成分，2例仅仅诊断管状腺癌(均为WHO分类的腺癌adenocarcinoma)，只有1例术前通过免疫组化染色诊断为内分泌细胞癌。
4.病理学表现
按照WHO分类的病理组织学诊断，NEC8例，MANCE6例，腺癌4例(表1)。所有病例均确认有淋巴管或脉管侵犯。肿瘤内内分泌细胞癌成分的存在部位位于溃疡底部的15例，其中2例(均为MANEC)黏膜内也存在内分泌细胞癌成分。3例(全部为腺癌)肿瘤的表面为腺癌成分覆盖，只在深部有内分泌细胞癌的成分。
5.预后
平均观察随访周期24.9个月(0.5~.1个月)，死于本病的患者12例患者。同期在医院诊断的例大肠癌中18例诊断为内分泌细胞癌，例诊断为有低分化腺癌成分(不包括内分泌细胞癌)，例诊断为分化型癌(其他)，中位生存期分别为11.4个月、个月、.6个月，内分泌细胞癌预后不良有显著差异(图1)。
病例
患者，60岁左右，男性。因主诉排便时出血就诊。下消化道内镜检查见直肠肿瘤，CT检查提示肝脏多发转移。
下消化道内镜检查见直肠下段2型肿瘤。从肿瘤的隆起部分开始见肿瘤成分覆盖，肿瘤整体明显增厚。表面易出血、质地均一，中心部形成溃疡，附着薄白苔活检病理诊断为中分化管状腺癌及充实性未分化成分二者并存。
切除标本(图2b)直肠下段见32mmx30mm大小的2型肿瘤。隆起部明显发红增厚。
病理学表现(图2c，d)肿瘤呈髓样增殖浸润至黏膜下组织。肿瘤大部分由大的异型细胞充实性增殖构成，免疫组化染色(图2f)嗜铬粒蛋白A阳性，突触素阳性。一部分肿瘤的边缘(占全部的10%)伴有明确的腺癌成分(图2e)根据以上所见诊断内分泌细胞癌(WHO分类的神经内分泌癌)。
图2[病例]患者，60岁左右，男性
a下消化道内镜检查。从隆起的基部开始可见肿瘤成分覆盖，肿瘤整体增厚明显。表面易出血，质地均一，中心部形成溃疡，表面附着薄白苔。
b切除标本的大体像。直肠下段见2型肿瘤。隆起部明显发红肿瘤增厚明显。
c低倍放大像。肿瘤呈髓样增殖，浸润至黏膜下。
dHE染色像。大的异型细胞呈充实性增殖。
eHE染色像。肿瘤边缘的一部分(占全部的10%)伴有腺癌成分。
f免疫组化染色。充实性成分嗜铬粒蛋白A染鱼阳性表达。
讨论
消化道内分泌细胞瘤自年被Oberndorfer13)命名为类癌以来一直被认为是病理组织学异型性低，发育缓慢，转移少见的预后良好的肿瘤。之后Pearson等4报告本肿瘤中也有可引起转移的病例，现在将其认作恶性肿瘤。年WHO分类是组合了核分裂数--表现肿瘤细胞病理组织学特性及Ki-67指数--反应肿瘤细胞增殖能力的组织学分类，神经内分泌瘤(neuroendocrineneoplasm，NEN)神被大体分为高分化的NET(neuroendocrinetumor,神经内分泌瘤)及低分化的NEC(神经内分泌癌)。大部分的大肠癌为高·中分化腺癌，低分化腺癌空见，其中包括预后极差的内分泌细胞癌。大肠内分泌细胞癌增殖能力强、生长迅速，发现时有48%的病例发生了肝转移，11.9%的病例发生了腹膜种植转移6，是预后差、恶性度高的癌。
大肠内分泌细胞癌的发生路径与胃内分泌细胞癌相同
1、最常见的路径是先期形成的高中分化管状腺癌的癌巢深部由腺癌细胞分化而来的具有高增殖能的肿瘤性内分泌细胞呈团块样增殖经腺内分泌细胞最终而成;
2、消化道上皮的干细胞
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3、幼稚的内分泌细胞;
4、也可能来源于类癌瘤。
本文的病例中除2例外肿瘤内均混有腺癌成分支持路径。因此可以推论内分泌细胞癌是由腺癌成分与高增殖内分泌细胞癌成分按比例形成组织结构及大体形态变化的。当整体癌总量少腺癌成分比例高时呈现腺癌的形态。当癌总量增加内分泌细胞癌成分比例增加时肿瘤深层的生长变得明显，肿瘤增厚形成SMT样的形态。进一步当表层隆起部的腺癌破溃时形成了2型或3型的大体形态，接近纯粹的内分泌细胞癌。笔者所诊治的18例病变均伴有溃疡形成，内分泌细胞癌成分位于溃疡底深部。这些表现与前述的组织学发生路径是一致的。针对2型或3型等溃疡形成的肿瘤，通过对手术切除标本组织学的研究发现大部分病例的内分泌细胞癌成分都裸露于溃疡底部，因此从溃疡底部取活检可能可以得到病理诊断。实际上我们的内分泌细胞癌多为NEC、MANEC的成分活检标本，至少取到了充实性未分化成分。但是在内分泌细胞癌成分不足30%的4例腺癌中有2例在活检标本中不含充实性未分化成分，诊断了管状腺癌。对内分泌细胞癌成分较少的病变，即使在溃疡底或其深部取活检术前诊断依然很困难。另外本次在我们的病例中没有取得经验，但有报告显示如果是早期病变肿瘤内无溃疡形成，黏膜内存在先期形成的腺癌成分，内分泌细胞癌的成分在黏膜下增殖，可以观察到与腺癌的移行现象。同时也有显示是早期癌的形态并已经发生肝转移而活检却仅仅诊断为腺瘤的报告，早期的癌术前诊断是很困难的。早期的病变与普通的大肠癌很难从大体形态上区分开来，但本病早期就有黏膜下生长的倾向，内镜检查以外的检查方法(钡灌肠、CT检查等)如果能发现深部浸润的表现或发现远隔转移或快速的临床进展等表现时，应有诊断此病的意识，应该带着意识在活检时从深部取标本或者积极行免疫组化染色大肠内分泌细胞癌的病例数少，无统一确定的治疗方法，单纯手术治疗根治困难，试图通过综合治疗的方法改善预后。一直以来以小细胞肺癌治疗为准多采用EP方案[依托泊苷+顺铂(CDDP)]或IP方案[伊利替康(CPT-11)+顺铂(CDDP)]，近来有按照大肠癌的治疗方案采用FOLFOX方案或分子靶向药贝伐珠单抗治疗有效的散发报告。同时也有联合化疗取得良好治疗效果的病例报告，术前诊断是决定治疗方针的重要前提。
日本分类将只有NEC成分的单纯型分类为内分泌细胞癌，NEC成分与腺癌成分共同存在的复合型分类为腺内分泌细胞癌是组织型分类。而WHO分类是按照在同一病灶内NEC成分与腺癌成分所占比例分为NEC(神经内分泌癌)，MANEC(混合型腺神经内分泌细胞癌)，adenocarcinoma(腺癌)。作者的研究中，18例中8例NEC6例MANEC、4例腺癌。各自的临床病理学因素在不同群组间没有特异性的特征病理学表现与有否转移其预后无差别。内分泌细胞癌如前所述管状腺癌多为其先行病变。肿瘤被发现时内分泌细胞癌与腺癌成分占癌灶全体比例各不相同，即使在内分泌细胞癌成分占比较低的腺内分泌细胞癌中，决定患者预后的癌成分也通常为内分泌细胞癌。笔者所诊治的4例腺癌患者内分泌细胞成分均为10%左右，但与其他病例一样伴有高度的脉管侵犯，所有病例均伴有淋巴结转移。同时(4例中)的3例死于本病，平均生存期6.2个月，预后极差。WHO分类是依内分泌细胞癌成分占比不同而命名不同，并不能反映肿瘤的性质及患者的预后18例内分泌细胞癌中11例位于右半结肠倾向多发于右半结肠。其他结肠内分泌细胞癌的报告也提示多见于右半结肠，不易出现症状。近些年来为预测大肠癌的预后及治疗效果盛行基因检杳的研究，作为预测因子的BRAF基因发生变异的大肠癌多发于右半结肠、低分化型、病变深度T4、易发生腹膜种植转移等为其临床病理学特征。推测大肠内分泌细胞癌也可能有类似的特性，今后有可能通过是否有基因变异来诊断及预测预后。
总结
本文就大肠内分泌细胞癌进行了临床病理学特征的研究。本病预后不良与肿瘤内的内分泌细胞癌成分多寡无关，我们认为正确的诊断是选择确切治疗的基础。
本文自：胃与肠
作为全国医药教育协会消化内镜专委会主任委员，宁守斌教授带领的团队---解放*空*特色医学中心消化内科在各种难治性消化道狭窄内镜治疗、各种疑难小肠疾病内镜诊治，以及其他消化系统疑难危重疾病诊治方面积累了丰富经验，医院组建了消化道肿瘤及消化道出血等多种MDT团队，学科整体实力雄厚，特色技术鲜明。对于注水肠镜、内镜下早癌色素内镜精查，以及ESD、POEM、ERCP等各种内镜微创治疗、特别是各种疑难小肠镜诊治技术常规开展手把手教学，常年招收医护进修学员，结业时我们将发放国家医药教育协会内镜专业委员会和空*特色医学中心的双证书，欢迎感兴趣的同仁前来互相交流，我们的宗旨是把各种新技术及特色技术毫无保留进行临床推广，以便造福更多老百姓。
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兴华之雷锋
