责编
兮
#肠道菌群#
富集于哺乳动物肠道中的微生物（microbiota）可以引发机体的免疫耐受或者是炎症反应，这类反应通常是由一群表达类视黄醇相关孤儿受体γt（RORγt）的免疫细胞所介导的，主要包括辅助性T细胞17（TH17），调节性T细胞（Tregs），γδT细胞和3型天然淋巴细胞（ILC3s）等。RORγt+免疫细胞对于调节机体的肠道免疫稳态和炎症反应，特别是建立起对肠道微生物的免疫耐受起着十分重要的作用。同时，在炎症性肠病（IBD）和直肠癌患者中可以观察到这类RORγt+免疫细胞的组成和功能性失调。另外，最近有报道发现了更多表达RORγt的免疫细胞类群，包括胸腺外Aire表达性细胞（eTACs），但是RORγt+免疫细胞类群的异质性，以及其中不同类别细胞之间的功能性调控通路尚不完全清楚。
年9月7日，美国康奈尔大学威尔康奈尔医学院GregoryF.Sonnenberg实验室团队在Nature杂志上发表研究论文ILC3sselectmicrobiota-specificregulatoryTcellstoestablishtoleranceinthegut，发现了ILC3s可以充分且有效地筛选和促进肠道微生物特异性调节性T细胞的分化，对于建立肠道微生物免疫耐受起到了关键的作用。
为了探究肠道中RORγt+免疫细胞的异质性，研究人员首先利用单细胞测序分析了健康小鼠肠系膜淋巴结（mLN）中表达RORγt的免疫细胞群，发现其主要包括由淋巴组织诱导物样（LTi-like）ILC3s为代表的天然免疫细胞和RORγt+Tregs为代表的适应性免疫细胞。研究人员通过免疫荧光实验进一步发现在mLN中，ILC3s和RORγt+Tregs在滤泡间区（interfollicularzone）共定位，这提示了这两种细胞之间可能存在相互作用。Sonnenberg实验室之前的研究发现LTi-likeILC3s可以通过主要组织相容性复合体II类（MHCII）递呈微生物抗原，筛选并抑制肠道微生物特异性TH17细胞，从而维持肠道稳态，如果在小鼠中特异性敲除ILC3s中的MHCII（MHCILC3小鼠），会导致自发性肠道炎症。
由于Treg对于维持肠道稳态的重要作用，研究人员想到ILC3s是否可以通过MHCII调控肠道Tregs的功能。通过使用MHCILC3小鼠，研究人员发现mLN以及大肠中的RORγt+Tregs的比例和数量明显下降，而TH17细胞的比例和数量则明显上升。此外，研究人员利用小鼠肝螺杆菌模型得到了类似的结论，这提示了ILC3s对于筛选和促进肠道微生物特异性RORγt+Tregs的必要性。另一方面，研究人员发现通过特异性地在ILC3s上表达MHCII即可以显著性地在肠道中恢复微生物特异性RORγt+Tregs这一细胞类群，这提示了ILC3s本身可以有效地促进抗原特异性T细胞向RORγt+Tregs的分化，同时抑制其向TH17细胞的分化。除此之外，研究人员发现这一群ILC3s还高表达整合素αv（Integrinav，ITGAV），而此前的研究发现由ITGAV介导的TGFβ活化对于Treg的分化起到了重要作用。研究人员通过特异性在ILC3s中敲除ITGAV，观察到RORγt+Tregs的比例也发生了显著下降，这提示了ILC3s还可以通过活化TGFβ来调控RORγt+Tregs。
更重要的是，研究人员通过单细胞测序技术分析了IBD病人的活组织检查样品和切除样品，观察到在IBD病人中RORγt+Tregs减少，并和ILC3s存在显著性的正相关关系，这提示了ILC3s能够促进RORγt+Tregs的分化并且这一调节关系在IBD病人中出现了失调，这也进一步揭示了ILC3s调控RORγt+Tregs及其在维持人体肠道健康稳态中的重要作用。
综上所述，这项研究挑战了传统观念上的主要由树突状细胞（DCs）负责诱导并促进调节性T细胞分化的理论，提出了全新的通路即ILC3s可以通过MHCII和ITGAV来调控肠道微生物特异性RORγt+Tregs，并在肠道中建立正常的微生物免疫耐受，揭示了ILC3s在小鼠和人体中维持肠道稳态的又一重要作用。这项研究不仅是对免疫学教科书的理论补充，更是对肠道疾病患者的临床治疗提供了重要的理论参考和新的思路。
该研究主要由康奈尔大学威尔康奈尔医学院GregoryF.Sonnenberg实验室团队完成，其中吕梦泽博士和HiroakiSuzuki为论文共同第一作者。在该研究中做出贡献的还有多个科研团队，包括MIT的JamesG.Fox教授和ZeliShen研究员，康奈尔大学威尔康奈尔医学院的RobbynE.Sockolow教授，宾夕法尼亚大学医学院的TerriM.Laufer副教授，AlleghenyHealthNetwork的YongFan副教授，法国巴斯德所的GérardEberl教授，英国伯明翰大学的DavidR.Withers教授。
在同期Nature上，来自纽约大学医学院的DanLittman实验室团队和MemorialSloanKetteringCancerCenter的ChrysothemisC.Brown/AlexanderY.Rudensky团队也分别发表了相关研究论文ARORγt+cellinstructsgutmicrobiota-specificTregcelldifferentiation和NovelantigenpresentingcellimpartsTreg-dependenttolerancetogutmicrobiota，得出了类似的结论。
另外，AlexanderY.Rudensky和ChrysothemisC.Brown等早前在预印本上也post相关成果，称发现了一群新的RORγt+细胞在小鼠年龄早期对于外周调节性T细胞的分化起到了重要作用，FionaPowrie等则报道了效应性调节性T细胞主要在肠道固有层能获得免疫抑制性功能，并且这一过程受到DCs和ILC3s的调控。以上研究结论都丰富了RORγt+细胞类群和其他免疫细胞类之间的相互调控机制，为建立肠道微生物免疫耐受的机制研究做出了重要贡献。
原文链接：