免疫相关的胃肠道*性是免疫检查点抑制剂引起的众所周知的不良事件(AE)，发生率仅次于皮肤*性，也是因免疫相关不良事件(irAEs)引起的最频繁的急诊就诊的原因之一。表现从轻度腹泻到严重结肠炎，与炎症性肠病有一些共同的特征。
预计这些药物在未来会得到更多的应用，胃肠病学家应该会越来越多地面临胃肠道免疫相关的不良事件。了解胃肠道*性的机制、识别早期临床特征以及开发有效的治疗方法，对于早期诊断和治疗，降低发病率和死亡率至关重要。
胃肠道*性产生机制
目前，免疫检查点信号转导的主要靶点分为两类：细胞*性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)介导的信号转导和程序性细胞死亡1(PD1)受体介导的信号转导。目前的免疫检查点抑制剂都是通过CTLA4途径或通过中断PD1与其配体、程序性细胞死亡1配体1(PDL1)之间的相互作用来阻断信号传递，这两种配体都是与几种肿瘤或组织类型相关的靶点，如皮肤、肺和肾脏等。
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图1免疫耐受机制示意图
Tips
A
T细胞激活；B
T细胞活化后，细胞*性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)和程序性细胞死亡蛋白1(PD1)表达上调，是T细胞活化的天然检查点;C
检查点抑制作用机制。抗体阻断CTLA4可恢复CD28与CD80和/或CD86之间的协同刺激，阻断PD1可减轻这一抑制途径。
考虑到这些免疫检查点在限制炎症T细胞反应中的中心作用，免疫介导的不良反应，包括阻断这些检查点抑制剂后的肠道炎症的出现，就不令人惊讶了。CTLA4位点的杂合错义和无义突变已经在遗传性复杂免疫失调的家族中被描述，与自身免疫现象和最常见的腹泻、肠病和肠炎风险增加相关。同样，PDCD1位点(编码PD1)的多态性与自身免疫性疾病(包括系统性红斑狼疮、多发性硬化症和溃疡性结肠炎)的风险增加相关。
胃肠道*性的临床特征
胃肠道*性是与使用免疫检查点抑制剂有关的第二种最常见的IRAE。正如PRO-CTCAE(表1)所描述的那样，使用这些药物引起的胃肠道症状谱很广。影响胃肠道的最重要的irAEs是腹泻、结肠炎和小肠结肠炎，可以通过CTCAE标准进行分级(表2)。
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表1胃肠道PRO-CTCAE症状术语和CTCAE术语
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表2胃肠道事件的CTCAE术语和分级
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图3常见的免疫检查点抑制剂随机对照试验中观察到胃肠道*性发生率
胃肠*性的治疗
诊断性评估
当接受免疫检查点抑制剂的患者出现胃肠道irAEs时，需要一种标准化的方法。这种方法应该足够全面和广泛，以探索可能的原因，包括炎症和感染过程，尽管鉴别诊断绝不局限于这些情况。
还应该考虑肠外原因，例如，腹泻可能是由甲状腺炎引起的，双重病理是完全可能的，即使在诊断出来后也应该考虑，特别是在尽管接受治疗但症状持续存在的情况下。临床医生还应该认识到，使用免疫抑制剂治疗炎症可能会增加其他胃肠道病变的风险，如小肠细菌过度生长或感染性腹泻。如果没有适当的重新评估，这些症状可能被误解为治疗失败。
因此，从临床病史开始，应该得出的关键信息包括原发疾病分期，最近和以前的治疗(包括手术)和症状的严重程度(图4)。
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图4免疫检查点抑制剂相关胃肠*性处理的推荐治疗算法
治疗方法
?1级腹泻：洛哌丁胺；症状恶化或持续超过1周，建议找胃肠医生就诊(在涉及PD1或PDL1药物的病例中，可能会略有延长)。
?2级腹泻：通常使用口服类固醇治疗，但我们主张同时进行内镜和组织学炎症确认和胃肠病学复查。在感觉有必要使用皮质类固醇的情况下，建议每天使用一次强的松龙40毫克，并逐渐减量，例如，每周减少5毫克直到停止。当使用全身性类固醇时，应该同时给予骨骼保护(补充钙和维生素D)。
?重度结肠炎：建议停用洛哌丁胺，以避免沉淀*性扩张的风险(虽然目前还没有报道这是免疫检查点抑制剂诱导的结肠炎的诱发因素，但其他病因学承认了这一点)。虽然这种做法在溃疡性结肠炎的治疗中很常见，但在已发表的免疫检查点抑制剂诱导的结肠炎的治疗算法中，它并不是常规的。
?如果内窥镜检查显示无炎症，并且在2周内开始使用类固醇，那么在调查其他症状原因的同时，可以安全地停用类固醇。
?如果使用类固醇症状持续5-7天以上或恶化至3-4级，应考虑静脉注射皮质类固醇。
?此外，还应考虑脱水、电解质失衡和营养需要。应该开始使用低分子肝素和抗栓塞袜进行血栓预防(除非有禁忌证)，因为这一组患者有很高的血栓栓塞风险。
?类固醇难治性患者(定义为静脉注射类固醇3天没有改善的患者)，应该接受英夫利昔单抗。通常情况下单次5mg/kg的剂量就足以提供症状控制，如果无应答或应答后病情进一步恶化，可能需要反复输注英夫利昔单抗。
?一旦大便频率恢复到基线，就可以停止生物治疗，如果仍在服用类固醇，应该慢慢减少。
?对于3-4级腹泻的患者，应永久停用检查点抑制剂。
?对于2级症状的患者，应推迟至症状缓解。
?在免疫检查点抑制剂诱导的结肠炎对英夫利昔单抗无效或导致穿孔的情况下，手术治疗是必要的。
Tips
结肠炎——鉴于免疫检查点抑制剂在广泛的癌症中的广泛应用，其免疫介导*性的诊断和处理需要特别
冬季，大地收藏，万物皆伏，肾气内应而主藏，养生应以养肾为主，逆之则伤肾，春天会生痿病。奉生者少就降低了适应春天的能力。冬日的天气寒冷，也就是冬日的阳气应该封藏。因此，《素问》专门提到了一个养藏的问题。冬三月养藏，秋三月养收，实际上就是秋冬养阴的互辞，这是很明确的。
《素问·四气调神大论》云：“冬三月，此谓闭藏，水冰地坼，无扰乎阳，早卧晚起，必待日光，使志若伏若匿，若有私意，若已有得，去寒就温，无泄皮肤，使气亟夺，此冬气之应，养藏之道也。春夏秋冬的这个生长收藏确实是围绕着阳的这样一个主导。无扰乎阳，就是指的冬三月这个过程已经在闭藏了，也就是阳气在闭藏。既然已经闭藏了，就不要再打扰它，这就叫“无扰乎阳”。
冬季怎么养生
一、早睡晚起，调养起居
《*帝内经》云：“冬三月早卧晚起，必待日光，此冬气之应，养藏之道也。”冬季适当早睡晚起，可使人们在第二天精力充沛地去工作和学习。提倡适当早睡是保证睡眠充足的关键。早睡对于避开夜间过度疲劳而导致免疫功能低下，甚至于导致突发心脑血管疾病等严重危及人们生命安全的疾病发生，也具有非常积极的意义。同时倡导适当晚起，是让人们不要在天还没亮的时候，就急匆匆地起床；尤其是不要在太阳还未出来时，就到园林绿地中去晨练。因为在日出之前，太阳光还在地平线以下，林中植物尚未进行光合作用而吸收二氧化碳，释放出氧气来；天不亮，大气层结构稳定，空气中积存了一天一夜的二氧化碳等各种污染物质，凌晨霜寒重，雾气浓，空气质量差，这时外出锻炼容易遭受寒气、雾气和浊气的伤害。但是适当晚起，绝不是提倡早晨睡懒觉。睡眠时间过长和睡眠不足，都会导致精神疲劳和人体疲倦，致使代谢功能下降而危害身心健康。
冬三月，白天的时间短，夜晚的时间长，再说晷影，冬天长到一丈多，而夏天只有一尺多。晷影也好，晚上也好，都是反映一个藏的状态，人要跟这个藏相应，那就必须早卧晚起。我们常说天人相应，怎么相应？冬日养藏就是相应，冬三月“早卧晚起，必待日光”就是相应。
要讲相应，时间就很重要，天地在这个时候收藏。你也要在这个时候收藏，天地在这个时候释放，你也要在这个时候释放。落实到具体的问题上，睡觉就是收藏，工作劳动就是释放。现在许多人习惯晚上工作，白天睡觉，这就不相应了，就阴阳颠倒了，这个对身体肯定不利。年轻的时候也许没关系，到老了你就会有感受。
二、心态平和，调养情志
冬三月的情志应该是“使志若伏若匿，若有私意，若已有得，”这里的志有两层意思：一是讲心志，就是心的志向，《康熙》云：心之所之谓志；二是讲我们平常说的情绪，《左传》里面将喜怒哀乐好恶称作六志。所以，总起来我们把它称为情志。这个时候的情志应该“若伏若匿”，伏也好，匿也好，都指的是藏。所以，这个时候的情志应该收藏一些，不要那么开放，不要那么显山露水。平常我们都劝人要开朗一些，但，这个时候则应该趋于内向。
“若有私意”，有什么话，有什么打算不要告诉别人，藏在心里就是了。“若已有得”，这个东西好像已经得到了，不用再到外面去寻求，可以悄然安住。总之，这个心志，这个情绪，应该伏匿，不应该张扬，保持平和的心态。这样才有利于养藏。
三、去寒就温，调节动静
冬三月要“去寒就温”，这一点很重要，为什么要去寒就温呢？寒为冬气，寒为藏气，如果人体经常受到冬季阴寒之气的侵袭，或者汗出过多，津液外泄，就会使人体阳气遭到脱失，阴寒必令阳损，汗出必使气越。“去寒就温，无泄皮肤”就是不会“使气亟夺”的意思。什么时候皮肤会开泄呢？当然是激烈活动的时候。皮肤开泄了，自然汗出，汗出多了，就会耗气伤阳使气亟夺。这就提示冬天的运动不能像其他季节一样，应该有它的特殊性。避免过多的开泄皮肤，多做静功，这样才能与冬相应，这样才有利于养藏。
四、饮食调养、适当进补:
自古以来，冬季养生就受到人们的重视。传统中医养生重视冬补，现代医学也认为，冬令进补能提高人体的免疫功能，不但使畏寒的现象得到改善，还能调节体内的物质代谢，使能量最大限度地贮存于体内，为来年的身体健康打好基础。冬补看似是补的营养，实际上补的是人的精气神，精气神足了，自然就不容易致疾病，才能更健康。所以俗话说“今年冬令进补，明年三春打虎”。冬补能要因人而异，补不补，或者怎么补，还是要根据自身情况而定的。有的人身体本来就很好，没有特别的体虚症状，一般来说就不用补了，一补必然会失衡。对于平时就体弱的人来说，补的意义就重大了。一是冬天补能更好地贮存热量，抵御寒冷伤身;二是冬补能调理夏季造成的许多疾病，《*帝内经》早就提出“夏病冬治”的理论。一年一度的进补季节，在立冬正式开始后为佳。《易经》中就有“冬至阳生”一说，意思就是在冬至前后，阳气上升，人们运化食物营养的能力会明显上升，因此选择在这时候开始进补，效果会比较好。不过，对于那些患有慢性疾病长期阳虚的人，可以适当加长进补时间，从气候变冷就开始进补，一直补到立春结束。冬补要多吃热温性食物，为身体贮藏热量。一般来说，可以适当吃些牛肉、羊肉、桂圆、枣、蛋、山药、猪血、糯米、韭菜等温热之品，以取阳生阴长之义。补最重要的一点就是吃得进，消化得好。如果胃肠有问题，进补就是白忙活。所以在进补前，先调理好肠胃，让肠胃有个好环境，才有利于吸收营养。粥可补脾胃，将各种谷物、豆类一起煮粥食用，调脾胃的同时，本身也是一种很好的进补。如果消化不好，总是腹胀腹泻，调补脾胃可以选用“四神”，即薏仁、莲子、芡实和茯苓，煮汤或粥食用。四神汤是中医健脾胃的首选方。饮食宜粗细粮食合理搭配，多吃五谷杂粮、蔬菜瓜果，少食过于油腻及辛辣食品;不要过饥过饱，也不要进食过冷过烫或不干净食物;注意戒烟限酒。
中医养生之道就是，“食饮有节，起居有常，和于术数，不妄劳作……”,十几个字把人体五脏、六腑、精气神的调理概括了。如此浅显易懂，这就是中医养生之精髓。
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