导语：
黏膜保护剂被广泛用于临床治疗。目前越来越多的研究证明，黏膜保护不仅仅是促进黏膜愈合，更在其他方面也发挥了重要作用，例如：提高Hp清除率。而且随着内镜下治疗技术愈加成熟，内镜黏膜剥离术（ESD）等技术已经成为早期消化道肿瘤治疗的主要治疗手段，黏膜保护剂在其中也将发挥预防和治疗人工溃疡的作用。通过一例真实病例，我们一起来看看黏膜保护在发挥促进黏膜愈合的作用外，还可能带来哪些意外收获？
一、病例摘要
患者女性，65岁。主因“反复上腹部疼痛伴饱胀，糖类抗原19-9（CA19-9）升高3月余”就诊。
患者于3月余前无明显诱因出现腹痛，腹胀，进食后为著，无腹泻、恶心呕吐、寒战、高热等不适。于年3月30医院，完善血、尿常规，肝、肾功能，消化系统超声检查，除CA19-9升高（72U/ml）外，其它均未见明显异常。
（一）诊疗经过（患者年3月30日至年5月27日于外院诊疗经过）
年4月2医院完善胃、肠镜检查，胃镜回报提示：
▲胃底：后壁黏膜可见多发条索状充血，近贲门处可见0.8cm白色调的黏膜隆起，予以活检，送病理；
▲胃窦：红白相间，以白为主，散在条索状充血；
▲十二指肠：球部黏膜多发、片状、霜斑样溃疡；
幽门螺杆菌（Hp）（-）
▲初步诊断：
1.食管多发静脉瘤
2.慢性萎缩胃炎（C-2）伴糜烂
3.胃底隆起性病变性质待查（胃底腺型腺癌？）
4.十二指肠球部霜斑样溃疡
▲初步治疗：
1.抑酸、保护胃黏膜；
2.艾司奥美拉唑20mgQd，口服；
3.黏膜保护剂-瑞莱生（聚普瑞锌颗粒剂）75mgBid，口服；
▲年4月7医院病理回报提示：
考虑胃底腺型腺癌，建议进一步行免疫组化；
▲年4月19日免疫组化提示：
MUC6（-），MUC5AC（+），CD56（+），CgA（-），Syn（+），Ki-67（+2%）；
▲年4月21医院病理会诊，病理提示：
胃黏膜轻度炎症，组织深层可见腺体显著增生，腺体排列密集，形态不规则，结构稍乱，细胞核呈轻度异型性，病变可疑为泌酸腺肿瘤。
▲免疫组化结果提示：
肿瘤组织MUC6（+），MUC5AC（-），CD56（+），CgA（-），Syn（+），Ki-67（+10%）；
▲年5月9日，患者于服药5周后，医院行放大胃镜检查，胃镜回报提示：
1.胃底与胃窦部糜烂，十二指肠球部溃疡痊愈；
2.胃底隆起性病变（泌酸腺腺瘤/胃底腺型胃癌）。
（二）诊疗经过二（以下为年5月27日来我院就诊情况）
结合外院胃镜、病理、免疫组化，医院病理会诊结果，建议行ESD术，遂就医院，入院后完善相关检查，CA19-9正常（25.38U/ml），并排除手术禁忌，于年5月28日行ESD术，术程顺利。
▲ESD诊疗报告单提示：环周标记病变，完整切除病变，标本径2.2cm×1.8cm；
▲病理诊断：轻度慢性炎症，部分腺体轻度异型，胞浆嗜酸；
▲免疫组化：MUC5AC（-），CD56（-），CgA（-），Ki-67（2%），P53（+）
▲术后恢复可，于年6月2日出院，出院医嘱：
1.加强营养，注意休息；
2.艾司奥美拉唑20mgQd口服，疗程4周；联合瑞莱生（聚普瑞锌颗粒剂）75mgBid口服疗程5周。
于年7月9日术后复查胃镜，ESD术后人工溃疡创面愈合完整。
二、治疗思考与讨论
问题1：患者在经过PPI和黏膜保护剂聚普瑞锌治疗5周后，CA19-9恢复正常，且ESD术后标本检测免疫组化指标改善。黏膜保护剂在黏膜保护同时，是否具有减缓和逆转病变发展的影响？
▲分析讨论：癌抗原19-9（CA19-9）指一种与胰腺癌、胆囊癌、结肠癌和胃癌等相关的肿瘤标志物，又称胃肠道相关抗原，但是CA19-9并非肿瘤特异性标志物，它在具有分泌作用的正常腺上皮细胞中广泛存在，几乎人体各个器官和组织的上皮中都发现存在CA19-9的表达1。因此，绝大部分正常人在血清中可以检测到CA19-9，不过其生理水平也随个体基因型的不同而存在一定的差异1。
患者于出现CA19-9升高期间，给予胃黏膜保护剂，糜烂性胃炎及十二指肠球部溃疡完全愈合外，患者行ESD术前，发现CA19-9恢复至正常水平（25.38U/ml），其两者之间是否具有直接相关性，还需进一步相关研究再予说明。
正常胃黏膜细胞癌变过程中存在表型的逐步变化，同时伴随基因型的改变，对组织癌变过程不同阶段，不同基因表达及量的异常的研究，则有可能为病变进展提供预测指标，例如普通型腺癌出现小凹上皮（MUC5AC或MUC6）表型特征。本例患者在两次内镜下活检标本中分别出现MUC5AC或MUC6阳性，PPI+黏膜保护剂聚普瑞锌治疗5周后，ESD术后标本检测MUC5AC/MUC6均转阴，其他反映肿瘤侵袭性（CD56）或增殖水平（Ki67）的免疫组化指标也出现转阴或改善，例如CD56转阴，Ki67由10%降至2%；且同时出现了抑癌基因P53的激活。其变化是否与黏膜保护剂相关尚需进一步研究证实。
问题2：萎缩性胃炎合并胃黏膜糜烂，十二指肠球部溃疡患者，如何兼顾抗溃疡的抑酸治疗与黏膜萎缩？
▲分析讨论：本病例为老年性慢性萎缩性胃炎（CAG）合并糜烂性胃炎、十二指肠球溃疡的患者，上述疾病其均为临床常见病。CAG典型特征为胃黏膜腺体萎缩，多伴肠腺化生，且被认为是胃癌前病变；胃炎、十二指肠溃疡易反复发作，迁延难愈。
酸是溃疡产生的基础，由于多数CAG患者胃酸相对偏低，一般认为难以发生溃疡，但临床实际中仍有部分患者同时发生，并且以老年人群为主要对象，针对胃酸治疗方面两者存在治疗矛盾，抗酸药物可明显改善消化性溃疡症状，加速溃疡愈合，但其可能加重胃黏膜萎缩，不利于CAG恢复，但若不进行抑酸对症处理，又难以促溃疡愈合，如何平衡两者关系?
本病例中患者口服艾司奥美拉唑20mgQd，疗程5周；同时，联合口服聚普瑞锌75mgBid，疗程3个月。患者症状明显缓解，NBI放大内镜检查提示：胃底与胃窦部糜烂完全缓解，十二指肠球部溃疡完全痊愈。
因此，针对老年性慢性萎缩性胃炎（CAG）合并糜烂性胃炎，十二指肠球溃疡的患者，口服PPI4~6周停药后，可选择能够长期服用，具有明确抗炎，抗氧化，适度延缓黏膜萎缩进展的黏膜保护剂。聚普瑞锌为一种L-肌肽络合物，属于促进防御因子类药物，具有抗氧化和膜稳定作用，进而达到细胞保护和增强细胞因子的作用2。
问题3：对于胃黏膜糜烂，十二指肠球部溃疡患者合并胃黏膜高级别上皮内瘤变和早期胃癌拟行ESD术患者，黏膜保护剂为术前、术后管理的有效措施?
▲分析讨论：对于ESD术前使用黏膜保护剂的高质量研究相对较少，多数研究为提高术后人工溃疡的愈合质量，服用安全性较高的黏膜保护剂，例如聚普瑞锌。
Inaba等在例ESD术后患者中，评价了兰索拉唑单药或者与聚普瑞锌联合治疗的溃疡愈合效果。结果证明，治疗2个月后，联合用药组增加了溃疡愈合的评分（P＜0.01），同时显著降低溃疡基底的突起率（P＜0.01）3。
医院李锐教授团队在80例接受ESD治疗患者中，对比了聚普瑞锌+埃索美拉唑与单独埃索美拉唑的人工溃疡愈合率。治疗4周，联合治疗组溃疡愈合率为35.4%，对照组溃疡愈合率为15.6%，联合治疗组临床疗效显著优于对照组，差异显著（P0.05），具有统计学意义4。联合治疗组患者溃疡处于活动期的比例明显低于对照组（6.25%vs.21.9%，P0.05），具有统计学意义4。李锐教授等认为，聚普瑞锌联合埃索美拉唑可以改善ESD术后4周溃疡愈合率，联合用药加快溃疡愈合速度，提高了溃疡愈合质量，可预防术后迟发性出血及穿孔的发生，值得临床推广应用4。
本病例中患者合并糜烂性胃炎、十二指肠溃疡，ESD术前、术后持续口服黏膜保护剂，ESD术前胃内炎症明显减轻，十二指肠溃疡完全愈合，术后医源性溃疡的愈合质量较好。
本项研究为单个的病例报道，对于早期胃癌合并糜烂、溃疡患者，ESD术前使用黏膜保护剂的疗程及是否可有效降低术后并发症，还有待更多设计严谨的大样本、前瞻性的研究来予以针对性探讨。
注：本文所引用临床研究中，所用聚普瑞锌均为瑞莱生（聚普瑞锌颗粒剂）。
参考文献：
1.CA19-9升高可能是哪些情况？一文为你深度解读.肿瘤时间.
2.何东凌,林丽梅,林春霞.胃复春片联合聚普瑞锌颗粒治疗萎缩性胃炎的疗效及对患者细胞炎症因子水平的影响[J].医院用药评价与分析,(5):-.
3.InabaT，IshikawaS，ToyokawaT，etal.Basalprotrusionofulcersinducedbyendoscopicsubmucosaldissection（ESD）
duringtreatmentwithprotonpumpinhibitors，andthesuppressiveeffectsofpolaprezinc［J］.Hepatogastroenterology，，57（99/）：-.
4.王姜明.聚普瑞锌联合埃索美拉唑在内镜粘膜下剥离术后的应用[D].
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