原文较长，我们总结一下要点进行学习
1.胃和小肠是GIST最常见的原发部位，结直肠、食管及胃肠道外GIST少见
2.CT尤其是增强CT为GIST首选的影像学检查方法，有助于明确肿瘤位置、大小、生长方式、周边器官毗邻、血供及远处转移等情况
3.对术前检查疑似GIST且评估为局限可完整切除者，不常规推荐进行活组织检查，可直接手术切除；
对术前检查考虑复发转移、原发不可切除或特殊部位需术前治疗的GIST应行活组织检查，明确肿瘤性质及基因分型，进而指导靶向药物治疗。术前活组织检查方式主要包括EUS引导下细针穿刺活组织检查（endoscopicultrasonography-fineneedleaspiration，EUS-FNA）、空芯针穿刺活组织检查、内镜活组织检查及经直肠或阴道穿刺活组织检查等。EUS-FNA腔内种植风险低，应作为首选活组织检查方式
4.GIST病理学诊断应包括肿瘤细胞的形态学、免疫组化和分子诊断。组织学上，GIST细胞形态以梭形细胞（70%）为主，部分可呈上皮样细胞型（20%）及梭形-上皮样细胞混合型（10%）。免疫组化推荐常规检测CD、DOG-1、CD34、平滑肌肌动蛋白（SMA）、S-、琥珀酸脱氢酶B（SDHB）及Ki-67等指标，其中特别强调联合使用CD及DOG-1标记。基因检测应至少包括ckit基因第9、11、13、17号外显子及PDGFRA基因第12、18号外显子。对于野生型、部分疑难病例尤其是复发或继发耐药病例，可考虑行二代测序（nextgenerationsequencing，NGS）
5.小GIST：GIST直径2cm的GIST统称为小GIST。
应根据肿瘤部位、临床表现、是否具有较高恶性潜能等，与病人进行沟通以制定后续治疗方案。位于十二指肠、空回肠及结直肠等部位的小GIST一经发现建议尽早完整切除。起源于胃的小GIST生物学行为多呈惰性，对有临床症状或EUS检查提示存在边界不规则、溃疡、囊腔、强回声和回声不均匀等高危因素的病人，建议积极行外科干预；若无上述危险因素，可在充分沟通、病人及家属知情同意下选择规律性的随访观察
6.原发可切除
GIST对预期不需要联合器官切除且不严重影响器官功能的原发局限性GIST，首选治疗方法是外科手术完整切除，术后根据危险度分级等决定是否行辅助治疗。对食管胃结合部、十二指肠及低位直肠等特殊部位直径较大的原发GIST，直接手术易损害重要器官功能，可考虑先行术前治疗。术前治疗前应有明确的GIST病理学诊断，推荐行基因检测以排除原发耐药类型并确定药物始剂量。术前治疗推荐时间为6~12个月，期间应每2~3个月行影像学检查评估病情变化及治疗效果，对疗效已达最大化或疾病处于稳定状态者，应尽早手术治疗。推荐术前1周停药并纠正水肿及骨髓抑制等药物不良反应；术后尽快恢复靶向药物治疗
7.复发转移或原发不可切除
GIST对于复发转移或原发不可切除的晚期GIST病人应首选靶向药物治疗，后续依据治疗反应决定是否手术。对于孤立性的复发或转移GIST，经MDT评估可完整切除且手术风险不高，不会影响相关器官功能者，也可直接行手术切除，根据术中情况及术后基因检测结果给予靶向治疗
复发转移或原发不可切除的晚期GIST病人在靶向治疗过程中需动态评估治疗效果，对部分靶向治疗有效且达到稳定状态者可考虑行手术切除，尽量达到R0切除；若用药过程中出现局限性进展，在局限进展病灶可完整切除的情况下可考虑手术治疗，并尽可能切除更多的转移灶；而对于缺乏手术机会的局限进展病灶或靶向治疗过程中广泛进展的GIST，不建议行外科手术治疗，推荐更换靶向药物、局部治疗或加入临床试验
8.手术原则
外科手术是原发局限性GIST和潜在可切除GIST的首选治疗方式，手术目标是获得完整切除。
术中遵循以下原则：（1）轻柔操作，保护假包膜完整。（2）不常规清扫淋巴结，如术中发现淋巴结病理性肿大，应给予切除。（3）应注重器官功能的保护。（4）若术后切缘阳性，目前倾向于靶向药物治疗，尚无证据支持追加手术可以让病人获益。
9.手术方式选择及消化道重建
GIST常见的手术方式包括开放手术、腹腔镜手术、内镜手术、腹腔镜与内镜联合手术及机器人手术。
开放手术适应证广泛，是各种微创手术方式的基础。腹腔镜手术具有创伤小、恢复快的优点，目前推荐用于肿瘤直径≤5cm且位于胃前壁、大弯侧的GIST。
内镜手术存在完整切除困难及术中肿瘤破裂风险，须慎重应用。
腹腔镜与内镜联合手术具有精确定位肿瘤、可勾勒安全切缘及观察肿瘤切除后效果等优点，对胃后壁、贲门胃底、小弯侧等特殊部位的GIST有独特优势。
机器人手术系统可提供三维高清术野，具有高度灵活的机械臂，能降低消化道重建的难度，但受限于费用较高，尚未广泛普及。
不论采取哪种术式，术中均应尽量保护肿瘤假包膜的完整性，避免瘤体破裂造成医源性种植，同时做好切口保护
对于GIST切除术后涉及消化道重建的病人，应注意器官功能保护。对于近端胃切除手术，可选择抗反流的消化道重建方法；对于十二指肠GIST手术，应尽量保护Vater壶腹和胰腺功能；对于小肠巨大或多发GIST手术，应注意残留肠管的保护，避免发生短肠综合征；对于低位直肠GIST，应尽量选择可保留肛门的术式，并在肿瘤完整切除的基础上最大限度的保护肛门功能。进行重建吻合时，机械吻合效率较高，机械吻合时应根据组织厚度选择合适的吻合器及钉仓，但不能完全代替手工缝合，手工缝合推荐采用3-0或4-0可吸收缝线，可降低吻合口水肿、异物肉芽肿、感染等并发症的发生率，此外，螺旋倒刺线能提高腹腔镜下连续缝合效率
GIST基因检测
一代测序基因检测对预测GIST病人自然预后及靶向治疗反应均有重要指导作用。考虑到GIST的恶性潜能及后续潜在治疗需求，推荐对所有完整切除的GIST标本常规进行基因检测，对拟行术前治疗、晚期及继发耐药GIST病人建议行基因检测。
基因检测位点至少应包括c-kit基因第9、11、13和17号外显子以及PDGFRA基因第12、18号外显子
原发c-kit基因突变可表现为多种突变类型，其中c-kit第11号外显子突变最为常见，约占65%，突变方式包括缺失突变、点突变、重复插入突变和混合突变。其次，c-kit第9号外显子突变约占10%，95%的c-kit第9号外显子突变方式为重复插入突变。c-kit第13、17号外显子突变少见，分别约为1.5%和1.0%。PDGFRA突变整体较为少见，约占所有GIST的5%~10%
c-kit和PDGFRA基因突变与分子靶向治疗疗效相关。明确基因突变具体类型对评估肿瘤生物学行为、制定整体治疗策略具有参考价值，检测报告中应对基因突变具体类型加以描述。c-kit突变中第13号外显子突变预后相对好于其他c-kit突变。c-kit第11号外显子缺失突变较非缺失突变预后差，特别是~缺失突变生物学行为较其他缺失突变更差。c-kit第9号外显子突变型GIST对伊马替尼敏感性相对较差，晚期病人需增加伊马替尼剂量，但目前暂无证据表明此类病人接受辅助治疗应增加伊马替尼剂量。PDGFRA突变型GIST病人整体预后较好，但PDGFRA第18号外显子DV突变型GIST对伊马替尼、舒尼替尼及瑞戈非尼等均原发耐药。NAVIGATOR研究（NCT）显示，阿泊替尼（avapritinib）治疗不可手术切除或转移性PDGFRA外显子18突变GIST病人的总缓解率达86%。年1月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准avapritinib用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的不可手术切除或转移性GIST病人。野生型GIST是指病理学诊断符合GIST，而未检测到c-kit和PDGFRA基因突变的一类GIST。部分野生型GIST如SDH缺陷型GIST，对伊马替尼反应差，具有抑制肿瘤血管生成作用的靶向药物如舒尼替尼或瑞戈非尼可能有一定治疗效果
NGS及液体活检对一代测序结果为野生型或靶向药物治疗耐药的GIST病人可考虑行NGS检测。通过NGS检测可发现潜在的基因突变或治疗靶点，为后续治疗提供更多选择。目前NGS在GIST中应用逐渐开展，但应在有资质的单位进行检测以保障结果可靠性
液体活检技术主要包括循环肿瘤细胞检测、循环肿瘤DNA检测、循环肿瘤RNA检测及循环外泌体RNA检测。相关技术在GIST领域中的临床应用报道较少，目前仅用于探索性研究。有研究表明，肿瘤直径10cm或Ki-%的晚期GIST病人血液循环肿瘤DNA检测与组织DNA检测结果具有较高的一致性
靶向药物治疗
辅助治疗
完整切除术后的GIST存在复发风险，建议对改良NIH分级为中-高危的GIST病人行伊马替尼辅助治疗。
综合目前的国内外临床实践指南，建议高危GIST及非胃来源中危GIST病人应接受≥3年伊马替尼辅助治疗，胃来源中危GIST病人辅助治疗应≥1年，辅助治疗标准剂量为mg/d。
为病人制定辅助治疗方案时除依据病人危险度分级外，还应同时结合肿瘤组织形态学特征、基因突变具体类型及术中情况等综合考虑，如对肿瘤最大径接近5cm但危险度分级为低危的非胃GIST或肿瘤破裂的GIST可酌情予以伊马替尼辅助治疗或延长辅助治疗时间。
复发转移或不可切除GIST靶向治疗
靶向治疗是晚期GIST首选治疗方案，治疗前行基因检测有助于预测疗效及指导靶向药物使用。伊马替尼是晚期GIST的一线治疗药物，初始推荐剂量为mg/d。对于c-kit第9号外显子突变的晚期GIST，国外研究显示该类型对mg/d伊马替尼治疗反应不佳，增量至mg/d后预后更好。综合考量我国病人的治疗反应和依从性，对于c-kit第9号外显子突变的晚期GIST病人可采用伊马替尼mg/d初始剂量，如伊马替尼治疗有效，应持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的不良反应
对于标准剂量伊马替尼治疗后进展者，建议换用舒尼替尼或伊马替尼增加剂量治疗。舒尼替尼治疗方案可考虑50mg/d（服药4周，停药2周）方案或37.5mg/d连续服用。目前，瑞派替尼（ripretinib）对照舒尼替尼治疗伊马替尼治疗后疾病进展的晚期GIST病人多中心Ⅲ期临床研究（INTRIGUE，NCT）已结束入组，该研究有可能会改变晚期GIST二线治疗格局。此外，有研究表明，继发c-kit第17号外显子突变的部分GIST病人直接换用瑞戈非尼可取得较好疗效
对于伊马替尼与舒尼替尼治疗失败的晚期GIST，GRID研究（NCT）表明使用瑞戈非尼可显著延长病人总生存时间，因而目前瑞戈非尼被推荐用于伊马替尼与舒尼替尼治疗失败后的三线治疗。国际多中心Ⅲ期临床研究（INVICTUS，NCT）证实，ripretinib对比安慰剂显著改善四线及四线以上晚期GIST病人无进展生存期和总生存期。年5月，美国FDA批准ripretinib用于GIST四线治疗。对于无法获得四线治疗或治疗失败的GIST病人，建议加入新药临床研究或考虑给予既往治疗有效且耐受性好的药物进行维持治疗及最佳支持治疗
药物疗效判定
接受靶向治疗的病人应定期行影像学检查评价疗效。对于带瘤生存病人建议依据增强CT检查结果，参照Choi标准评价靶向治疗疗效。CT扫描范围应包括整个腹盆腔区域；测量肿瘤最大径线、增强静脉期病灶整体CT值（Hu）及多个病灶的平均CT值。对于造影剂过敏的病人，可考虑结合MRI等影像学检查综合判断疗效。PET-CT扫描评估靶向药物疗效较为敏感，适用于靶向药物疗效的早期评价
用药注意事项
在病人服用靶向药物前应详细告知其服药方法、服用剂量及服药后可能产生的常见不良反应及处理措施以增强病人依从性。推荐利用科普书籍、宣教手册、患教会及网络等方式进行病人教育及指导。
服用伊马替尼期间病人需注意以下几点：建议固定每天服药时间，推荐餐中服用；动态监测血常规及肝肾功能，尤其是在用药初期推荐每1~2周应进行动态监测；服药期间避免食用葡萄柚、杨桃和塞维利亚柑橘以及其相应的果汁，以免影响靶向药物的血药浓度
伊马替尼治疗期间常见不良反应
（1）水肿和水钠潴留：常表现为眶周或双下肢水肿，多于清晨较重。1~2级可不做处理，但当病人发生严重水钠潴留，须停用靶向药物，并使用利尿剂或增加利尿剂用量。在水肿得到控制之后，可减量恢复治疗。
（2）消化道反应：常见的消化道反应包括食欲减退、恶心、呕吐及腹泻等。对于1~2级呕吐无需特殊处理或嘱病人清淡饮食，3~4级呕吐者应减量或停药，并予以5-HT3受体拮抗剂等药物。对于1~2级腹泻无需降低剂量，嘱病人清淡饮食，治疗上予以肠道微生态制剂等对症处理。若出现3~4级腹泻，应停止靶向药物治疗，予以蒙脱石散或洛哌丁胺等药物治疗，并补充水分及电解质，待症状减轻至≤1级再恢复用药。
（3）皮疹：伊马替尼相关皮疹的发生率高于舒尼替尼，且服用伊马替尼mg/d发生皮疹的可能性更大。对于1~2级皮疹，口服抗组胺药和局部使用激素类软膏等可缓解症状，如效果不佳可口服激素治疗。对于反复出现的3级或4级皮疹，应中断靶向药物并予以口服激素治疗，直到皮疹完全消退，再尝试从低剂量开始恢复治疗，需警惕恢复治疗后皮疹再次发生，以及威胁生命的严重剥脱性皮炎等。
（4）骨髓抑制：贫血、中性粒细胞减少及血小板减少较为常见。1级贫血可不予特殊处理，对≥2级贫血，应参考血常规、铁蛋白、叶酸及维生素B12等检测结果予以相应处理。对于1~2级中性粒细胞减少可采用具有明确适应证的中成药等；对于3~4级中性粒细胞减少者，需注射短效或长效粒细胞集落刺激因子。≥3级的血小板减少者应给予重组人促血小板生成素或白介素-11。对于经药物治疗后反复出现3~4级骨髓抑制者，可考虑降低靶向药物剂量，如伊马替尼从mg/d调整为mg/d。
（5）肌痛及肌痉挛：肌肉痉挛主要发生在手、足、小腿和大腿。肌肉疼痛，尤其是大腿肌肉疼痛可能与温度和运动相关。1~2级肌痛及肌痉挛病人多可通过穿着保暖衣物获得缓解。对于3~4级肌痛及肌痉挛可予以钙镁补充剂等。若药物治疗无法缓解症状，应中断靶向治疗，待症状消失后再尝试低剂量恢复治疗。
（6）其他不良反应：靶向药物可能导致病人色素减退、脱发、眉毛或睫毛脱落。毛发改变通常具有自限性，停药后可好转，一般不需处理或调整药物剂量。结膜出血是伊马替尼较常见眼部不良反应，对1~2级结膜出血可不予特殊处理，通常可自行缓解；对症状严重者需局部使用类固醇激素药物；药物治疗无效或反复出现的结膜出血应考虑降低靶向药物剂量或停药。此外，间质性肺炎是酪氨酸激酶抑制剂（tyrosineki?naseinhibitors，TKI）治疗较为罕见的不良反应，但临床医师应高度重视。高度怀疑病人为TKI相关间质性肺炎时应立即停药，予以对症支持治疗，必要时早期予以糖皮质激素。此类病人需慎重考虑是否继续接受靶向治疗，若继续使用TKI药物，应密切随访
舒尼替尼和瑞戈非尼可能导致一些特殊的不良反应
（1）高血压：服用舒尼替尼和瑞戈非尼的病人可能出现高血压。对于≥2级高血压，应服用降压药，推荐使用血管紧张素转化酶抑制剂（如卡托普利）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（如氯沙坦钾）。高血压通常不需停用或调整靶向药物剂量，但出现高血压危象［收缩压mmHg（1mmHg=0.kPa）或舒张压mmHg］的病人需立即停药，请心内科医生会诊，制定合适的治疗策略，直至血压得到控制。
（2）手足综合征（hand-footsyndrome，HFS）：也称手足皮肤反应，易发生于舒尼替尼和瑞戈非尼治疗过程中，主要表现为双侧手掌、足底红斑等，可伴感觉异常或与感觉异常同时出现红斑部位皮肤剥脱和疼痛；同时可有区域性皮肤角化，可伴结茧。有文献报道舒尼替尼37.5mg/d持续给药可降低HFS的发生率。病人出现HFS后需早期使用护肤露和润肤剂、穿着柔软衣物鞋袜及戴手套以改善症状。对于2~3级HFS，应暂停靶向治疗，症状消失后再恢复治疗。对症状严重的病人，需永久性降低TKI剂量。
（3）甲状腺功能减退：舒尼替尼治疗期间易出现甲状腺功能减退。病人开始舒尼替尼治疗前及服药期间应动态监测甲状腺功能。对1级甲状腺功能减退可不予特殊处理，对≥2级症状明显的甲状腺功能减退可采用左甲状腺素钠片替代治疗。舒尼替尼所致甲状腺功能减退多为自限性，一般不需下调剂量或停止用药，但若出现较严重的甲状腺*症应停用舒尼替尼并予以干预
文献:陶凯雄,张鹏,李健,姜可伟,汪明.胃肠间质瘤全程化管理中国专家共识（版）[J].中国实用外科杂志,,40(10):-.
转自：刘之说-11-02
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