翻译/总结：魏燕力校对：席绍松
要点●虽然在临床上危重患者的严重胃肠道出血的发生率已经减少，但仍需进行风险评估，以确定谁将从应激性溃疡预防中受益。
●针对应激性溃疡，不应用药物预防，早期肠内营养可能足以预防低风险和中度风险危重患者的胃肠道出血。
●最近的证据表明，质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂比安慰剂更有效，特别是在高风险和非常高危的患者中；然而，它们可能会增加肺炎的风险。
●需要额外的试验来确定哪种药物对于应激性溃疡的预防具有最好的利弊比。
摘要
综述目的：
本综述总结了ICU患者应激性消化道出血的流行病学和预防。
近期的研究发现：
重症患者应激性消化道出血的发生率似乎正在下降。观察性研究和一项探索性随机对照试验表明，早期肠内营养可能有效预防非高危患者的胃肠道出血。最近的系统综述和荟萃分析表明，质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂比安慰剂更有效地预防临床胃肠道出血，特别是对高危和非常高危的患者，但不能降低死亡率。虽然观察数据表明，质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂与难辨梭菌感染和肺炎有关，但这种相关性在随机对照试验中没有得到证实。
总结：
随着时间的推移，在危重患者中，应激引起的临床严重胃肠道出血的发生率似乎有所下降。尽管危重患者的应激性溃疡预防几十年来一直是研究焦点，但许多问题仍未回答，如哪些患者可能受益，哪种药物与最佳的利害比相关。
前言重症患者有出现顽固性胃肠道出血的风险。血流减少、缺血和再灌注损伤可能导致食管、胃和十二指肠侵蚀和溃疡的发展。几项研究表明，危重患者应激引起的胃肠道出血与发病率和死亡率的增加有关。在这篇综述中，我们总结了最近18个月(-年)主要发表的关于应激性胃肠道出血及其预防的文献。
定义显著的胃肠出血定义为具有以下任何一种：呕血，鼻胃内吸出肉眼可见的血或咖啡样内容物、便血或黑便。临床上严重的上消化道出血通常定义为在没有其他原因的情况下，有以下四种特征之一的显性上消化道出血：明显的胃肠出血后24小时内，收缩压或舒张压自动下降至少20mmHg，直立时脉搏率增加20次/分钟，收缩压降低至少10mmHg，血红蛋白在24小时内至少降低2g/dL，在出血后24小时内输注至少2个单位的浓缩红细胞。重症患者胃肠道出血的流行病学研究重症患者的应激性溃疡已经被公认了几十年。最近的研究表明，危重患者胃肠道出血的发生率不同，可能是由于ICU人群和胃肠道出血定义的不同。使用全国住院病人样本数据库，美国例感染性休克患者的胃肠道出血发生率为5.4%，10年(-)发病率稳定。对35项研究(名接受皮质类固醇与安慰剂治疗)的荟萃分析发现，2.1%发生了明显的胃肠道出血。使用飞利浦eICU研究所数据存储库的多中心回顾性队列研究[名美国ICU患者至少有一个胃肠道出血的危险因子，并接受质子泵抑制剂(PPIs)或H2受体拮抗剂(H2RAs)]，0.6%发生了临床显著的胃肠道出血。另一项对中国例神经重症护理患者的多中心回顾性研究表明，在脑损伤发生后14天内，应激诱导的上消化道出血的总发生率为12.9%[95%置信区间(CI)11.2-14.7%]，临床严重胃肠道出血发生率低(0.76%)。重症患者胃肠道出血的危险因素有几项研究已经评估了胃肠道出血的危险因素。一项4项研究(例患者)的系统回顾发现，急性肾损伤(相对影响2.38；95%CI1.07-5.28)和男性(相对影响1.24；95%CI1.03-1.50)与临床严重的胃肠道出血相关。在排除具有高偏差风险的研究后，凝血障碍(相对影响4.76、95%CI2.62-8.63)、休克(相对影响2.25-5.60；95%CI)和慢性肝病(相对影响7.64；95%CI3.32-17.58)与临床严重的胃肠出血相关。机械通气与临床严重的胃肠道出血之间的关联尚不确定(相对影响1.93,95%CI0.57-6.50，确定性非常低)。系统回顾和荟萃分析(35项研究，例患者)比较接受皮质类固醇治疗的危重患者明显胃肠道出血发生率，发现皮质类固醇治疗与明显胃肠道出血无关(风险比1.08；95%CI0.88-1.33；P0.46；I20%)。一项观察性研究评估了40项持续接受肾上腺素输注的ICU患者，随后在临床严重消化道出血后24小时内进行上消化道内镜检查诊断为应激性溃疡。研究发现，肾上腺素的剂量(肾上腺素剂量增加log10的比值比0.22；95%CI0.12-0.38)和肠内营养(每日千卡增加log10的比值比0.55；95%CI0.41-0.72)对应激性溃疡的发生有显著的保护作用。模型中肾脏替代增加了应激性溃疡发生的风险。本研究表明，整体血流动力学状态的改善可以抵消注射肾上腺素对休克患者内脏循环的潜在有害影响。
危重病人胃肠道出血的预防肠内营养
早期关于胃肠道出血和应激性溃疡预防(SUP)的研究是在20世纪80年代和90年代早期进行的，当时延迟开始肠内营养是一种常见的做法。此外，ICU的一般管理方式也在过去的20年中发生了变化。肠内营养可能会降低应激引起的胃肠道出血的风险，这可能是通过维持胃肠道屏障功能和刺激血流。在消炎痛引起的溃疡的小鼠模型中，给予肠内营养的小鼠与给予纯净水的对照组小鼠相比，胃病变的数量和面积有显著的、剂量依赖性的减少。接受不同肠配方的两组小鼠之间无显著差异。利用日本数据库(-)和倾向评分匹配，一项对名至少有一种胃肠道出血危险因素的ICU成年患者的回顾性研究发现，接受肠内营养进行SUP的组(N)与仅接受肠内营养的组的死亡率相似(分别为25.6和25%；比值比1.03；95%CI0.94-1.14)。此外，内镜止血治疗胃肠道出血和艰难梭菌感染的必要性也没有差异。然而，SUP组的院内获得性肺炎的发生率明显高于对照组(10比8.4%)。另一项回顾性单中心队列研究评估了例胃肠道出血危险因素患者，例胃肠道出血和肠内营养患者无差异(14.3对5%，P0.48)。
在双盲安慰剂对照随机在试验中，例机械通气的内科ICU患者采用基于容量的喂养方案进行早期肠内营养，随机分配泮托拉唑或安慰剂静脉注射。研究发现临床显著性胃肠道出血发生率无组间差异(分别为1.8%和2.1%；P0.99)。
应激性溃疡的药物预防
即使没有胃肠道出血的危险因素，SUP(含PPI、H2RA或硫酸盐)也经常用于危重患者。然而，在过去的20年里，有多项研究质疑SUP在预防胃肠道出血和降低重症患者死亡率方面的有效性，并提出了对潜在副作用的担忧。一项欧洲、多中心、盲法的重症监护病房中应激性溃疡预防(SUP-ICU)试验中，例有胃肠道出血风险的危重患者每天随机接受40mg静脉注射泮托拉唑或安慰剂，发现90天死亡率的主要结局无差异(相对风险1.02；95%CI0.91–1.13；P0.76)。在临床严重胃肠道出血、肺炎、难辨梭菌感染或心肌缺血的复合因素方面没有显著差异(相对危险度0.96;95%CI0.83–1.11)。然而，泮托拉唑临床严重胃肠道出血发生率较低(相对风险0.58；95%CI0.40-0.86)。
对例参加SUP-ICU试验的患者的1年随访显示，1年死亡率没有差异(相对风险1.01；95%CI0.92-1.10)。对例病情危重患者(SAPSII53)的事后分析显示，泮托拉唑与90天死亡率增加相关(相对风险1.13；95%CI1.00-1.29)，在使用Bayesian层次逻辑回归模型进行进一步的事后分析中也证实了这一点。这些观察结果很重要，但受到方法问题的限制，包括SAPSII数据缺失、基线不平衡以及组之间提取或随访丢失的差异。
SUP-ICU试验的一项预先计划的子研究评估了泮托拉唑与安慰剂对接受肾脏替代治疗的ICU患者胃肠道出血的影响。在基础接受肾脏替代治疗的患者中有7.8%(95%CI4.5-11.1%)和在ICU接受肾脏替代治疗的患者中有9.2%(9.5%CI6.8-11.6%)发生临床严重的胃肠道出血。泮托拉唑与安慰剂相比并没有降低胃肠道出血的发生率，也与该人群中90天死亡率或感染性不良事件的差异无关。
在一项集群交叉随机临床试验(PEPTIC试验)中，在5个国家的50个ICU中，名患者在ICU入院24小时内需要有创机械通气，并随机选择PPI策略或H2RA策略进行SUP。在被分配到PPI和H2RA策略的患者之间的院内死亡率没有什么差异(风险比1.05；95%CI1.00-1.10，P0.)。该研究的一个局限性是治疗有相当大的交叉(4.1%随机接受PPI的患者接受H2RAs和20.1%的患者随机接受H2RA治疗的患者接受了PPIs)。但至少这些发现重申了在某些危重患者PPI组死亡率升高的担忧。
最近的三项系统综述评估了ICU患者的SUP。Cochrane对ICU住院时间超过48小时的患者随机对照试验和准随机对照试验进行了综述，发现任何干预措施(与安慰剂/无预防相比，H2RAs、PPIs、抗酸剂、硫糖铝、前列腺素类似物或抗胆碱能药物降低了临床严重胃肠出血率的风险(风险比0.47;95%CI0.39-0.57；中等质量证据)，因此，任何干预措施将胃肠道出血率从每例患者中例(安慰剂/无预防)降低到88例(95%CI12.0-7%)。与安慰剂/无预防相比，院内获得性肺炎与H2RAs(风险比1.12；95%CI0.85-1.48)、PPI(风险比1.24；95%CI0.77-1.98)和硫糖铝(风险比1.33；95%CI0.86)之间没有显着关联。与H2RA相比，PPIs在预防临床严重上消化道出血方面更有效(风险比2.90；95%CI1.83-4.58；18项研究；13项随机对照试验的名参与者；质量证据低)。H2RA组和PPI组的院内获得性肺炎发生率相似(风险比为1.02；95%CI为0.77-1.35；质量证据低)。另一项对名ICU患者随机分组(3例总体偏差风险低)的系统回顾发现，SUP并不影响全因死亡率(相对风险1.03；95%CI0.94-1.14；试验序贯分析校正CI0.94-1.14)，但相关风险0.60；但与安慰剂/无预防相比，任何胃肠道出血的风险较低(相对风险0.60;95%CI0.47--0.77;试验序贯分析校正CI0.36-1.00)。传统荟萃分析表明，SUP减少了临床严重的胃肠道出血(相对风险0.63；95%CI0.48-0.81)，但试验序贯分析校正CI为0.35-1.13，表明仍缺乏确凿的证据。由于数据稀少，SUP与艰难梭菌性肠炎、心肌缺血和健康相关生活质量之间的相关性尚不确定。一项对随机对照试验的系统回顾和网络荟萃分析发现，在成人危重症患者中，针对SUP，PPIs、H2RAs或硫糖铝与安慰剂或无预防相比，有72项合格的试验(例患者)。对于具有最高风险(8%)或高风险(4-8%)的患者，与安慰剂相比，PPI和H2RA降低了临床上严重的胃肠道出血(PPI为0.61；95%CI为0.42-0.89和H2RA为0.46；95%CI为0.27-0.79)。与无预防措施相比，PPI和H2RA均可能增加肺炎的风险(PPI的比值比为1.39；95%CI为0.98-2.10，H2RA的比值比为1.26；95%CI为0.89-1.85)。没有证据表明SUP与死亡率、艰难梭菌感染、重症监护住院时间、住院时间或机械通气持续时间有任何相关性。PEPTIC试验后更新了系统回顾(文献搜索到年2月)，包括74项试验，并显示了类似的结果。系统回顾发现与没有预防相比，PPIs(风险比1.03;95%CI0..14)和H2RAs(风险比0.98;95%CI0..08)，可能对死亡率的影响很小或没有影响(中等质量证据)，该分析没有完全排除PPIs导致死亡率的增加。尽管PPI(风险比0.46，CI，0.29-0.66)和H2RA(风险比0.67，95%CI，0.48-0.94)都可能减少了临床上严重的胃肠道出血，但PPI的降低幅度可能大于H2RA(与H2RA相比，PPI风险比为0.69；95%可信区间为0..93)。这种减少似乎对高出血风险比低出血风险的患者更重要。
根据SUP-ICU试验，一个包括患者、临床医生和方法学家在内的国际指导小组使用评分方法为危重患者提出了SUP建议。该小组发布了对高危危重患者(4%)使用SUP的弱推荐，以及对于临床严重胃肠道出血的高危患者(4%)不使用SUP的弱推荐(图1)。该小组发布了一项有利于PPIs而不是H2RAs的弱推荐，并强烈建议反对使用硫糖铝(图1)。
需要进行质量改进项目改善ICU的SUP实践，并防止胃肠道出血。一项前后对照研究发现，在医嘱中增加一种新的H2RA药物显著增加了SUP患者使用H2RA的数量(0比20%，P0.)，但胃肠道出血的发生率没有变化。
另一项对五个澳大利亚ICU的质量改进后研究发现，ICU出院后不恰当地继续SUP的医院幸存者比例从42.4下降到7.7(比值比8.83；95%CI4.47-17.45)，艰难梭菌相关疾病的数量从10名患者减少到1名。减少PPI处方对所有澳大利亚单位的直接和间接节省分别为2.08澳元和万澳元/年。
未来的研究成果一项SUP-ICU试验的预研性探索亚研究将根据早期、晚期出血和90天生命状态描述临床严重胃肠道出血患者的治疗和诊断程序的差异。重新评价应激侵蚀的抑制作用(REVISE)试验是一项国际多中心研究，对机械通气患者使用泮托拉唑与安慰剂的SUP的评估已经纳入了研究。结论危重患者的临床严重的胃肠道出血发生率可能正在下降，这可能是由于肠内营养实施和ICU常规管理的变化。没有SUP的早期肠内营养可能足以预防低风险和中度风险患者的胃肠道出血，但研究正在进行中。最近的系统综述和荟萃分析表明，PPIs和H2RAs在预防胃肠道出血方面比安慰剂更有效，尤其是在高危和非常高危的患者中。然而，它们可能会增加患肺炎的风险。某些亚组中PPI与死亡率的联系，如疾病更严重的人群需要进一步研究。需要回答的问题包括，哪组患者可能受益于应激性溃疡预防，以及哪些药物与最佳利弊比相关。
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